Aptorum Group legt weitere positive Daten für seinen Arzneimittelkandidaten ALS-4 vor, ein kleinmoleküliges (nicht-bakterizides) Anti-Virulenzmittel für die Behandlung von Infektionen, die von Staphylokokkus aureus verursacht werden;…

NEW YORK–(BUSINESS WIRE)–auf Kurs für den angestrebten IND-Antrag im 2. Halbjahr 2020

Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) („Aptorum Group“), ein auf die Entwicklung und Vermarktung neuartiger Therapien für den weltweit ungedeckten medizinischen Bedarf spezialisiertes Biopharmaunternehmen, legt weitere positive Daten aus seinen aktuellen Studien im Hinblick auf ein neues Prüfpräparat (IND) zu ALS-4 vor. Bei ALS-4 handelt es sich um einen kleinmoleküligen Arzneimittelkandidaten für die Behandlung von Infektionen, die von Staphylokokkus aureus (oder „S. aureus“) verursacht werden, darunter das Methicillin-resistente Staphylokokkus aureus (MRSA, einem der „Supererreger“), basierend auf einem neuartigen virulenzbekämpfenden nicht-bakteriellen Ansatz. Vorbehaltlich des Abschlusses aktuell laufender Studien will die Aptorum Group in der zweiten Jahreshälfte 2020 einen IND-Antrag für ALS-4 stellen und eine Phase-1-Studie in Nordamerika einleiten.

ALS-4 ist ein kleines Molekül und ein Inhibitor der Dehydrosqualen-Desaturase von S. aureus (inkl. MRSA), ein Enzym, das maßgeblich an der Biosynthese von Staphyloxanthin beteiligt ist. Diese Substanz erscheint üblicherweise als „goldene Pigmentierung“, die das Bakterium bedeckt und vermutlich vornehmlich für die Resistenz des Bakteriums gegen Angriffe von reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS) verantwortlich ist, welche von Fresszellen und Neutrophilen eingesetzt werden.1

Aufgrund der gehemmten Bildung von Staphyloxanthin wird S. aureus unserer Meinung nach durch ALS-4 äußerst anfällig für die Immun-Clearance des Wirts gemacht (In-vivo-Daten und Experimentenumriss siehe nachstehend). Dieser neuartige Mechanismus unterscheidet sich erheblich von der bakteriziden Wirkung der meisten marktüblichen Antibiotika, die gegen S. aureus eingesetzt werden und bei denen vermehrt eine Arzneimittelresistenz zu beobachten ist2. Insbesondere MRSA-Infektionen beim Menschen sind typischerweise mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten verbunden und können metastatische oder mit Komplikationen verbundene Infektionen hervorrufen, wie etwa infektiöse Endokarditis oder Sepsis, wobei Rückfälle und erneute Krankenhausaufenthalte nach S. aureus-Bakteriämie häufig und kostspielig sind3.

Basierend auf unseren Tests mit einem Bakteriämie-Überlebensmodell mit Ratten wurde eine letale (109 CFU) MRSA-Dosis (USA300-LAC) durch die Schwanzvene eingegeben. ALS-4 wurde anschließend oral in einer Dosis von 10 mg/kg je Tier 30 Minuten nach der Infektion zweimal täglich gegeben (N=9). Eine Kontrollgruppe unbehandelter Tiere erhielt eine sterile Trägerlösung (N=9). Das Überleben wurde 7 Tage lang beobachtet. 0 von 9 Tieren (0 %) in der unbehandelten Kontrollgruppe lebten über Tag 4 hinaus. Dagegen lebten 5 von 9 (56 %) der mit ALS-4 behandelten Tiere über Tag 7 hinaus, was als statistisch signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe ermittelt wird (p=0,013).

Darüber hinaus wurde eine Studie mit einer nicht-letalen Bakteriämie-Infektion im Rattenmodell durchgeführt. Die Tiere wurden mit einer nicht tödlichen Dosis (107 CFU) MRSA (USA300-LAC) durch die Schwanzvene belastet. Um ein realistischeres klinisches Bild zu simulieren, wurde mit der Behandlung 14 Tage nach der Modellinduktion begonnen, wobei ALS-4 zweimal täglich oral in einer Dosis von 10 mg/kg je Tier (N=8) verabreicht wurde. Eine unbehandelte Kontrollgruppe erhielt eine sterile Trägerlösung (N=8). Nach 7-tägiger Behandlung mit ALS-4 wurden die Nieren entnommen und die Bakterientiter gemessen. Beachtlicherweise reduzierte ALS-4 die Bakterienlast des Organs um 99,5 Prozent von 63,096±18 CFU/g in der Kontrollgruppe auf 316±49 CFU/g in der mit ALS-4 behandelten Gruppe, was als statistisch signifikant ermittelt wird (p=0,01).

Und nicht zuletzt hemmte ALS-4 auch erfolgreich die Produktion von Staphyloxanthin in allen 11 Stämmen von S. aureus. Dazu gehören 5 Stämme Methicillin-empfindlicher S. aureus (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman und ATCC29213 mit einem IC50 von 70,5±6nM, 54,4±4nM, 37,7±4nM, 23,7±1nM bzw. 30,02±5nM; 5 Stämme Methicillin-resistentes S. aureus (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III und COL, mit einem IC50 von 30,8±5nM, 42,8±6nM, 43,6±5nM, 16,3±8nM bzw. 0,9±1nM; und 1 Stamm Vancomycin-intermediates S. aureus (VISA), Mu3 mit einem IC50 von 2,6±1nM.

Auf der Grundlage unserer Testergebnisse sind wir der Auffassung, dass ALS-4 die Empfindlichkeit von S. aureus, einschließlich MRSA, gegenüber oxidativen Schäden erhöht, indem es die Produktion von Staphyloxanthin hemmt. In einem Wasserstoffperoxidtötungsassay zeigte ALS-4 nach der Zugabe von 1,5 % H2O2 eine weitere Reduzierung der Bakterien-CFU um 93,5 Prozent von 61.600±6437 CFU/ml in der unbehandelten Gruppe auf 4.000±230 CFU/ml in der ALS-4-Gruppe, was als statistisch signifikant ermittelt wird (p=0,003).

Im Rahmen der Studie, mit der geprüft werden sollte, ob ALS-4 nach längerer Exposition eine antibiotische Resistenz bei S. aureus auslösen kann, wurde USA300-LAC unter 3 verschiedenen Bedingungen 10 Tage lang kultiviert. In der Behandlungsgruppe wurde 1 µM ALS-4 zugegeben; in der positiven Kontrollgruppe wurden 0,12 µg/ml Clindamycin und 16 µg/ml Erythromycin von Tag 1 bis Tag 4 zugegeben und Clindamycin danach abgesetzt. In der negativen Kontrollgruppe wurde Dimethylsulfoxid (DMSO) zugegeben. An Tag 11 wurden die Bakterien geerntet und dann für 16 Stunden kultiviert, um das MIC von Clindamycin zu ermitteln. Die längere Exposition gegenüber ALS-4 oder DMSO zeigte keine Wirkung auf den MIC-Wert von Clindamycin (0,12 µg/ml), während die längere Exposition gegenüber Clindamycin + Erythromycin eine rapide Antibiotikaresistenz hervorruft mit einem Anstieg des MIC-Werts von 0,12 µg/ml auf über 5 µg/ml.

Nach unseren Studienergebnissen sind wir davon überzeugt, dass es unwahrscheinlich ist, dass ALS-4 anfällig für Arzneimittelresistenz ist, da es kein Bakterizid ist. Wachstumshemmungsstudien wurden mit verschiedenen Stämmen von S. aureus und anderen Bakterien durchgeführt, darunter 3 MSSA-Stämme (ATCC29212, SH1000 und HG003), 1 Stamm MRSA (USA300), 1 Stamm VISA (ATCC700698 Mu3) sowie 6 verschiedene Bakterien (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis und K. pneumoniae). In allen getesteten Bakterienstämmen wurde bei der höchsten getesteten Konzentration von ALS-4 (250 uM) keine Wachstumshemmungswirkung beobachtet. Daher zeigt ALS-4 anscheinend keine direkte bakteriostatische oder bakterizide Aktivität gegen zahlreiche Bakterienarten, was den Selektionsdruck für das Entstehen einer Arzneimittelresistenz erheblich reduziert.

Wir bewerteten außerdem den potenziellen Einfluss auf die Wirksamkeit von Vancomycin, das Rückgrat der Behandlung für die von MRSA verursachten Infektionen, bei gleichzeitiger Verwendung mit ALS-4. 8 verschiedene Stämme von S. aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 und das klinische Isolat ST239III) wurden in dieser Studie verwendet. Unsere Daten zeigten, dass keine Wirkung auf den MIC-Wert von Vancomycin beobachtet wurde, wenn die Konzentration von ALS-4 unter 25 μM lag. Daher sind wir der Auffassung, dass ALS-4 die Wirkung von Vancomycin nicht beeinträchtigt.

Darüber hinaus ermöglicht ein oral aktiver Wirkstoff eine breitere Marktpenetration sowohl im ambulanten als auch potenziell im prophylaktischen Markt, im Vergleich zum aktuellen Behandlungsstandard für S. aureus-Infektionen wie Vancomycin oder Daptomycin, die typischerweise in einer intravenös injizierbaren Form verabreicht werden (mit Ausnahme einer oral einzunehmenden Form von Vancomycin, die der Behandlung von Durchfall mit Clostridium difficile und Staphylokokken-Enterokolitis vorbehalten ist).

GLP-Toxizitätsdaten

ALS-4 durchläuft derzeit IND-relevante Studien und zeigt bisher ein positives Sicherheitsprofil. Wie in unserer früheren Pressemitteilung vom 9. September 2019 ausgeführt, zeigte ALS-4 keine Mutagenität in den in vitro Ames-Tests. Die derzeit generierten in vitro Mikronukleustestergebnisse zeigten ebenfalls, dass ALS-4 nicht gentoxisch ist, was auf die nicht-mutagene Natur des Arzneimittels hinweist. Außerdem verweisen die Ergebnisse der in vitro hERG-Assay-Studie auf ein niedriges Risiko, dass ALS-4 eine kardiale QT-Verlängerung verursachen könnte.

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Über Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) ist ein pharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entwicklung und Vermarktung neuartiger Therapeutika zur Erfüllung ungedeckter medizinischer Bedürfnisse widmet. Die Aptorum Group verfolgt therapeutische Projekte auf den Gebieten seltene Krankheiten, Infektionskrankheiten, Stoffwechselerkrankungen und in anderen Krankheitsbereichen.

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1 mBio 2017 8(5): e01224-17

2 Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)

3 Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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