Isturisa® ist jetzt als medikamentöse Behandlung für das endogene Cushing-Syndrom in Deutschland erhältlich

Mit dem oralen Cortisol-Synthesehemmer Osilodrostat (Isturisa®) steht seit 15. Juli 2020 in Deutschland eine neue Therapieoption zur medikamentösen Behandlung von Erwachsenen mit endogenem Cushing-Syndrom zur Verfügung.1 Es kann künftig dazu beitragen, die hohe Krankheitslast dieser seltenen, aber schweren und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung zu lindern.2 Ergebnisse der zulassungsrelevanten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Entzugsstudie LINC-3 zeigen, dass Osilodrostat zu einer raschen und anhaltenden Senkung des Cortisolspiegels führte, die mit Verbesserungen von Komorbiditäten, klinischen Symptomen und der Lebensqualität einherging und zudem gut verträglich war.1,3

ULM, Germany–(BUSINESS WIRE)–Mit dem Cortisolsynthese-Hemmer Osilodrostat (Isturisa®) steht seit 15. Juli 2020 in Deutschland eine vielversprechende neue Therapieoption zur medikamentösen Behandlung von erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom (CS) zur Verfügung.1,4 Isturisa® wurde am 9. Januar 2020 von der Europäischen Kommission zugelassen.

Die Zulassung von Isturisa® (Osilodrostat) basiert auf den Ergebnissen der pivotalen Phase-III-Studie LINC 3, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei 137 Patienten mit Morbus Cushing untersucht wurden. Ein signifikant höherer Anteil der mit Isturisa® behandelten Patienten mit Morbus Cushing behielt am Ende der 8-wöchigen randomisierten Entzugsphase (Woche 34) gegenüber Placebo (86% gegenüber 29%) das normale mittlere freie Cortisol im Urin (mUFC) bei. Die Kontrolle des Cortisolspiegels ist das Hauptziel bei der Behandlung von Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom.5 Somit erreichte die Studie erfolgreich ihren primären und wichtigsten sekundären Endpunkt.1,3 Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass Osilodrostat zu einer schnellen und anhaltenden Senkung des mittleren Spiegels an freiem Cortisol im Urin führte, der während der Nachbeobachtungszeit aufrechterhalten wurde. Dies ging einher mit Verbesserungen der klinischen Symptome, der Komorbidität und der Lebensqualität.

Die Daten der LINC-3-Studie unterstreichen die Wirksamkeit und Sicherheit von Isturisa® in einer prospektiven Anordnung und repräsentieren einen bedeutsamen Fortschritt in der Behandlung von Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom, einer schweren und potenziell lebensbedrohlichen seltenen Erkrankung”, kommentierte Dr. Rosario Pivonello, Professor für Endokrinologie an der Federico II Universität von Neapel (Italien). „Ich möchte mich bei allen Patienten bedanken, die an der LINC-3-Studie teilgenommen haben, sowie bei deren Familien, die dazu beigetragen haben, diese neue und willkommene Behandlungsoption für diese therapeutisch unterversorgte Patientenpopulation verfügbar zu machen.”

Die Einführung von Isturisa® ist eine Ergänzung des Endokrinologie-Produktportfolios von Recordati Rare Diseases, das auch das europaweit erhältliche Signifor® umfasst, sowohl zur subcutanen als auch zur intramuskulären Anwendung. Signifor® ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Cushing indiziert, für die eine Operation nicht in Frage kommt oder bei denen eine Operation fehlgeschlagen ist, und für erwachsene Patienten mit Akromegalie, bei denen eine Operation nicht in Frage kommt oder sich eine solche nicht kurativ ausgewirkt hat und bei denen sich der Behandlungserfolg mit einem Somatostatin-Analogon ebenfalls nicht eingestellt hat.6

Hohe Krankheitslast und Beeinträchtigung der Lebensqualität

Der Morbus Cushing, die häufigste Form des endogenen Cusching Syndrom geht mit einer hohen Morbidität und Krankheitslast einher.2 Infolgedessen leiden die Betroffenen unter erheblichen Beeinträchtigungen der Lebensqualität. Zudem ist die Erkrankung als Folge der exzessiv erhöhten Cortisol-Spiegel mit einer Vielzahl bedeutsamer Begleiterkrankungen assoziiert.2 Dazu zählen metabolisches Syndrom sowie u.a. Schlafstörungen, Osteoporose, erhöhte Infektanfälligkeit und/oder neuropsychiatrische Störungen wie Depressionen und Angst.2 Entsprechend ist die Letalität insbesondere aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen erhöht: Ohne geeignete Maßnahmen zur Normalisierung des Cortisolspiegels ist das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Morbus Cushing bis zu fünfmal höher als in der Allgemeinbevölkerung.2 Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, dass negative physische und psychosoziale Folgen des chronischen Hypercortisolismus selbst noch lange Zeit nach einer Remission persistieren können.2 Aufgrund dieser potenziell lebensbedrohlichen Risiken ist eine rasche und gezielte Diagnostik und Behandlung notwendig.2,7

Multidisziplinäre Behandlung mit Optimierungsbedarf

Das endogene Cushing Syndrom bzw. Morbus Cushing erfordern ein erfahrenes und multidisziplinäres Team sowie individuelle Behandlung.2,8 Therapieziele sind die Normalisierung des Cortisolspiegels, die Verbesserung der klinischen Symptomatik und der Lebensqualität sowie die Senkung der Risiken aufgrund von Begleiterkrankungen.5,9

Die primäre Behandlung des Morbus Cushing besteht in der chirurgischen Resektion des für die Erkrankung ursächlichen Hypophysen-Tumors. Etwa ein Drittel der Patienten erreicht dadurch jedoch keine Remission oder erleidet langfristig ein Rezidiv und benötigt daher eine weitere Therapie. Mögliche Optionen sind erneute Resektion, Radiotherapie, bilaterale Adrenalektomie oder medikamentöse Behandlungen. Letztere wirken entweder zentral an der Hypophyse oder peripher an der Nebenniere durch Hemmung der Steroidsynthese. Sie werden auch zur Überbrückung bis zur Operation oder Radiotherapie bzw. deren Wirkungseintritt eingesetzt, oder wenn eine chirurgische Behandlung nicht infrage kommt.2,5,7,9

Diese Therapieverfahren sind allerdings begrenzt einsetzbar und/oder können mit gravierenden Nachteilen und Risiken verbunden sein. So erreichen bis zu 50% der Patienten mit Cushing Syndrom keine Normalisierung des Cortisolspiegels mit den aktuell verfügbaren medizinischen

Behandlungen, was in bis zu 28% der Fälle eine Dosisanpassung erfordert oder zum Therapieabbruch führt.10 Somit gibt es einen bislang unerfüllten Bedarf für besser wirksame Therapieoptionen. 2,5,9

Vor diesem Hintergrund eröffnet die Einführung von Osilodrostat neue therapeutische Möglichkeiten. Die Daten aus prospektiven Studien mit gut geplantem Design weisen darauf hin, dass es sich bei diesem Wirkstoff um eine vielversprechende, hoch wirksame Therapieoption mit guter Verträglichkeit handelt.3,4

Über das Cushing-Syndrom

Das Cushing-Syndrom (CS) wird durch einen chronisch erhöhten Cortisolspiegel verursacht, der endogen oder exogen (d.h. durch Medikamente) bedingt sein kann. Ursache des endogenen CS ist entweder eine übermäßige Cortisolsekretion durch einen Nebennierentumor (ca. 15%) oder durch autonome überschießende Produktion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aufgrund eines Tumors der Hypophyse (M. Cushing, ca. 70%) oder anderen (ektopen) Ursprungs (15%).2,11,12 Mit einer Prävalenz von 40 Fällen pro Million Einwohner und einer Inzidenz von 1,2 bis 2,4 pro Million pro Jahr ist der Morbus Cushing eine seltene Erkrankung.2,12 Frauen sind etwa dreimal häufiger betroffen als Männer.2,8 Der Altersgipfel liegt zwischen der 4. und 6. Lebensdekade.12 Das Krankheitsbild ist geprägt durch die vielfältigen langfristigen Einflüsse von Glukokortikoiden in Organen und Geweben und kann daher sehr heterogen sein. Klinische Symptome umfassen u.a. Dehnungsstreifen der Haut (Striae rubrae), Stammfettsucht, Atrophie der Extremitätenmuskulatur, Vollmondgesicht, allgemeine Schwäche, Osteoporose, Glukoseintoleranz, arterielle Hypertonie, Wundheilungsstörungen sowie verstärkte Blutungsneigung und thromboembolische Komplikationen. Viele Symptome sind jedoch unspezifisch und treten auch bei verbreiteten Erkrankungen wie etwa Alkoholsucht, Adipositas oder (schlecht eingestelltem) Diabetes mellitus auf. Aufgrund der teils unspezifischen Symptomatik wird ein CS häufig erst spät im Krankheitsverlauf diagnostiziert.7,11

Ein chronisch erhöhter Cortisolspiegel führt zu teils schwerwiegenden Komplikationen und Komorbiditäten, starker Beeinträchtigung der Lebensqualität und erhöhter Sterblichkeit.2,7 Deshalb ist die Normalisierung des Cortisol-Spiegels das Haupttherapieziel.5,9 Bei den meisten Formen des CS ist die operative Resektion des verursachenden Tumors primäre Behandlungsoption. Bei Resttumor oder Rezidiv ist eine Bestrahlung möglich. Eine Rückbildung der Symptome erfolgt jedoch mit zeitlicher Verzögerung von mehreren Monaten bis Jahren. Medikamentöse Therapien werden zur Überbrückung bis zur Operation oder bis zum Wirkungseintritt der Radiotherapie sowie bei fehlender Remission durch diese Verfahren eingesetzt. Man unterscheidet zwischen Steroidsynthese-Hemmern, die primär an der Nebenniere wirken, und Substanzen, deren Wirkung zentral an der Hypophyse ansetzt.5,7

Über LINC-3

LINC-3 ist eine prospektive 48-wöchige Phase-III-Multizenterstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Isturisa® bei Patienten (N = 137) mit persistierendem oder rezidivierendem Morbus. Cushing oder mit De-Novo-Erkrankung, die für eine chirurgische Therapie nicht infrage kommt. Die Studie bestand aus einer 12-wöchigen Open-Label-Dosistitrationsperiode und aus einer 12-wöchigen Aufrechterhaltungsperiode, gefolgt von einer 8-wöchigen doppelblinden, randomisierten Entzugsphase, in der die Patienten randomisiert Osilodrostat oder Placebo im Verhältnis 1:1 erhielten, gefolgt von einer weiteren 14-wöchigen offenen Phase mit Osilodrostat. Der primäre Endpunkt war der Anteil der randomisierten Patienten, die am Ende der 8-wöchigen randomisierten Entzugsperiode (Woche 34) eine vollständige Remission (mUFC ≤ONW ohne Dosiserhöhung über dem Niveau in Woche 26) aufrechterhielten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit normalem mUFC in Woche 24 und ohne Dosiserhöhung über dem in Woche 12 festgelegten Wert.1,3

Der primäre Studienendpunkt wurde erreicht: Mit Osilodrostat behielten signifikant mehr Patienten einen normalen mUFC-Wert ohne Dosiserhöhung als in der Placebo-Gruppe (86% vs. 29%; p < 0,001) zum Ende der 8-wöchigen, randomisierten Phase (Woche 34). Mehr als die Hälfte der Patienten (53%) erreichten den wichtigsten sekundären Endpunkt eines normalen mUFC-Wertes nach den ersten 24 Wochen offener Therapie mit Osilodrostat, ohne Dosiserhöhung nach Woche 12. Zwei Drittel (66%) der Patienten wiesen ein normales mUFC am Ende der 48-wöchigen Studie auf. Die Reduktion der Cortisolspiegel ging mit Verbesserungen bei kardiovaskularen und metabolischen Parametern (Körpergewicht, Taillenumfang, HbA1c, Blutdruck) einher. 86% der Patienten, für die Daten vorlagen, zeigten in Woche 48 eine Verbesserung bei mindestens einem körperlichen Merkmal des Morbus Cushing.1,3

Osilodrostat wurde gut vertragen.3 Die in LINC-3 am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (42%), Kopfschmerzen (34%), Fatigue (44%) und Nebenniereninsuffizienz (51%).1

Über Isturisa®

Isturisa® ist ein starker oraler Hemmstoff der 11β-Hydroxylase (CYP11B1), des Enzyms, das für den letzten Schritt der Cortisolsynthese in der Nebenniere verantwortlich ist. Isturisa® wird zweimal täglich eingenommen und ist als Filmtablette in einer Dosierung von 1 mg, 5 mg und 10 mg erhältlich.

Bitte beachten Sie die Verschreibungsinformationen, die ausführliche Empfehlungen zur Anwendung dieses Produkts enthalten.1

Über Recordati Rare Diseases

Das Unternehmen hat seinen EMEA-Hauptsitz in Puteaux (Frankreich) und die Büros des globalen Hauptsitzes befinden sich in Mailand (Italien).

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Über die Recordati-Gruppe

Recordati besteht seit 1926 und ist eine international tätige Pharmagruppe, die an der italienischen Börse (Reuters RECI.MI, Bloomberg REC IM, ISIN IT 0003828271) notiert ist. Das Unternehmen beschäftigt mehr als 4.300 Mitarbeiter und konzentriert sich auf die Erforschung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Arzneimitteln. Recordati hat seinen Hauptsitz in Mailand (Italien) und betreibt weitere Niederlassungen in ganz Europa, in Russland, der Türkei, Nordafrika, den USA, Kanada, Mexiko, in einigen Ländern Südamerikas, Japan und Australien. Spezialisierte Außendienstmitarbeiter bewerben ein breit gefächertes Sortiment an innovativen, unternehmenseigenen und unter Lizenz vertriebenen Pharmaka für diverse Therapiebereiche, darunter insbesondere seltene Krankheiten, für die ein eigener Geschäftsbereich zuständig ist. Recordati ist ein bevorzugter Lizenzpartner für neue Produktlizenzen innerhalb seines Präsenzbereiches. Recordati engagiert sich für die Erforschung und Entwicklung neuer Spezialarzneimittel mit Fokus auf die Behandlung seltener Krankheiten. Die konsolidierten Umsatzerlöse der Gruppe für 2019 beliefen sich auf 1.481,8 Millionen Euro, die betrieblichen Erträge auf 465,3 Millionen und der Reingewinn auf 368,9 Millionen Euro.

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Quellen:

1 Isturisa® Fachinformation, Mai 2020

2 Pivonello R et al. Endocrine 2017; 56: 10–18

3 Biller BMK et al. Journal of the Endocrine Society 2019; 3 (Supplement 1): OR16–2

4 Ferriere A, Tabarin A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020; 34 (2): 101381

5 Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2807

6 Signifor® und Signifor® LAR Fachinformation, Juni 2018

7 Petersen S. Diagnostik und Therapie des Cushing-Syndroms. In: Endokrinologie Informationen; Sonderheft März 2017: 38–43

8 Lacroix A et al. Lancet 2015; 386: 913

9 Broersen LHA et al. Pituitary 2018; 21: 631

10 Feelders RA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:300–312

11 Nieman LK et al. Am J Med 2005; 118: 1340–1346

12 Pivonello R et al. Endocrine Reviews 2015; 36: 385–486

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