The Lancet veröffentlicht Artikel zu zwei Studien zum Dengue-Impfstoffkandidaten von Takeda

Der erste Artikel enthält Ergebnisse einer 18-monatigen Analyse einer laufenden zulassungsrelevanten Phase-3-Studie, die im Allgemeinen mit der in einer früher veröffentlichten 12-monatigen Analyse der Gesamtwirksamkeits- und Sicherheitsdaten übereinstimmen.

Zulassungsrelevante Phase-3-Studie erreichte alle sekundären Endpunkte, für die eine ausreichende Zahl von Dengue-Fällen vorlag.

Der zweite Artikel enthält die endgültigen Ergebnisse einer 48-monatigen Phase-2-Studie, mit denen die langfristige Sicherheit und Dauerhaftigkeit der Immunantwort auf den Dengue-Impfstoffkandidaten von Takeda beschrieben werden. Die Ergebnisse belegen wiederum das Zwei-Dosis-Regime, das in der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie geprüft wurde.

CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) („Takeda“) gab heute bekannt, dass die medizinische Fachzeitschrift The Lancet zwei Artikel zum Dengue-Impfstoffkandidaten von Takeda (TAK-003) veröffentlicht hat, in denen Ergebnisse aus der 18-monatigen Analyse der laufenden zulassungsrelevanten Phase-3-Studie TIDES (Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study) und Ergebnisse der endgültigen 48-monatigen Analyse der Phase-2-Studie DEN-204 berichtet wurden.1,2 Die Analysen stimmen mit den früher berichteten Daten zu TAK-003 bezüglich der Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit des Impfstoffes überein.3,4,5,6

Zu der 18-monatigen Datenanalyse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie TIDES gehört auch eine Aktualisierung der Impfstoffwirksamkeit (VE) insgesamt und eine förmliche Auswertung der sekundären Endpunkte nach Serotyp, Serostatus zu Studienbeginn und Schwere der Erkrankung (18 Monate nach Verabreichung der zweiten Dosis, die drei Monate nach der ersten Dosis gegeben wurde), die einen Schutz gegen virologisch bestätigtes Dengue-Fieber (VCD) bei Kindern im Alter von vier bis 16 Jahren nachweisen (Gesamt-VE bei 73,3 %) [95 % Konfidenzintervall (KI): 66,5 % bis 78,8 %]. Die Studie TIDES erreichte alle sekundären Endpunkte, für die eine ausreichende Zahl von Denguefieber-Fällen vorlag. TAK-003 war allgemein gut verträglich, und im Rahmen dieser Analyse wurden keine bedeutenden Sicherheitsrisiken identifiziert.1 Die 18-monatigen Daten wurden bereits im November 2019 auf der 68. Jahrestagung der American Society of Tropical Medicine & Hygiene (ASTMH) vorgelegt.4 Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der 18-monatigen Analyse stimmten im Allgemeinen mit den in der früher veröffentlichten 12-monatigen Analyse berichteten Daten überein.1,3

„Ich sehe mit eigenen Augen, welch verheerenden Auswirkungen das Denguefieber für Gemeinschaften und Einzelpersonen haben kann und wie stark es das Gesundheitswesen belastet. Ein sicherer und wirksamer Impfstoff wird dringend benötigt, um nicht nur die Häufigkeit und Schwere der Erkrankungen, sondern auch die damit verbundenen Krankenhausaufenthalte zu verringern“, erklärte Dr. med. Lulu C. Bravo, Professor Emeritus, Pädiatrische Infektions- und Tropenkrankheiten an der Universität der Philippinen in Manila, und Mitverfasserin des Artikels zu TIDES in The Lancet. „Zwar werden noch langfristige Daten benötigt, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Impfstoffkandidaten wirklich auswerten zu können, aber die veröffentlichten Ergebnisse aus der Phase-3-Studie weisen darauf hin, dass TAK-003 ein wichtiges Hilfsmittel zur Prävention von Denguefieber sein kann.“

Die Studie TIDES ist noch nicht abgeschlossen, und die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffkandidaten werden über einen Zeitraum von insgesamt 4,5 Jahren ausgewertet. Takeda will die Ergebnisse der 24-monatigen Analyse von TIDES später in diesem Jahr vorlegen. Der von Takeda entwickelte Dengue-Impfstoffkandidat ist derzeit noch in keinem Land der Welt zugelassen.

An der Studie DEN-204 nahmen insgesamt 1.800 Probanden teil. In der Datenanalyse nach 48 Monaten zeigte sich, dass TAK-003 bei Kindern und Jugendlichen im Alter von zwei bis 17 Jahren eine Antikörperreaktion gegen alle vier Dengue-Serotypen hervorrief, die unabhängig vom Serostatus vor Studienbeginn über vier Jahre nach der Verabreichung anhielt. Geprüft wurden drei verschiedene Dosisregimes (eine Hauptdosis; eine Hauptdosis plus eine Auffrischungsdosis nach einem Jahr; oder eine aus zwei Dosen bestehende Hauptserie) und ein Placebo. Bei zu Studienbeginn seropositiven Teilnehmern zeigten sich nach 48 Monaten keine klaren Unterschiede im geometrischen mittleren Titer (GMT) – eine Indikation der Immunreaktion – zwischen den Dosisregimes. Bei zu Studienbeginn seronegativen Teilnehmern war der GMT-Wert bei allen vier Serotypen im Allgemeinen bei denjenigen Probanden niedriger, die nur eine Dosis erhalten hatten, im Vergleich zu dem Regime mit einer Zwei-Dosis-Hauptserie oder mit einer Dosis plus Auffrischung nach einem Jahr. Dieses Ergebnis ist eine weitere Bestätigung der Zwei-Dosis-Hauptserie, die in der laufenden Studie TIDES geprüft wird. Im gesamten Verlauf des vierjährigen Studienzeitraums wurden keine bedeutenden Sicherheitsrisiken identifiziert, was einen Einblick in das langfristige Sicherheitsprofil von TAK-003 gibt. Während die Impfstoffwirksamkeit in dieser Studie nicht geprüft wurde, bestand im Verlauf des vierjährigen Studienzeitraums in der Impfstoffgruppe ein signifikant niedrigeres VCD-Risiko als in der Placebogruppe (relatives Risiko: 0,35; 95 % KI: 0,19-0,65).2 Die Ergebnisse der früheren Zwischenanalyse der Studie DEN-204 zeigten eine anhaltende Immunogenität zusammen mit Verträglichkeits- und Sicherheitsbewertungen nach sechs5 und 18 Monaten.6

„Familien und Gemeinschaften in der ganzen Welt sind vom Denguefieber bedroht, und es besteht ein dringender Bedarf an einem Impfstoff, der für alle Menschen unabhängig von einer früheren Exposition gegenüber Denguefieber sicher ist“, sagte Derek Wallace, VP, Dengue Global Program Leader bei Takeda. „Die langfristigen Sicherheitsdaten und das Immunogenitätsprofil, die in der Phase-2-Studie nachgewiesen wurden, sowie der Schutz für seropositive und seronegative Teilnehmer und die Reduzierung der Dengue-bedingten Krankenhausaufenthalte, die in der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie ermittelt wurden, sind für uns sehr ermutigend. Diese Daten zeigen, dass unser Impfstoffkandidat das Potenzial hat, den globalen Kampf gegen das Denguefieber zu unterstützen.“

Über die Phase-3-Studie TIDES (DEN-301)

Mit der doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Phase-3-Studie TIDES werden Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Dosen TAK-003 zur Prävention von im Labor nachgewiesenem, symptomatischem Denguefieber jeden Schweregrades geprüft, das auf einen der vier Dengue-Virus-Serotypen bei Kindern und Jugendlichen zurückzuführen ist.7 Die Studie TIDES ist die bisher umfangreichste interventionelle klinische Studie von Takeda, an der über 20.000 gesunde Kinder und Jugendliche im Alter von vier bis 16 Jahren teilnahmen, die in Gebieten leben, wo Denguefieber endemisch vorkommt. Den Studienteilnehmern wurde nach dem Zufallsverfahren an Tag 1 und an Tag 90 mittels einer subkutanen Injektion entweder 0,5 ml TAK-003 oder Placebo verabreicht.7 Die Studie besteht aus drei Teilen. In der Analyse des primären Endpunktes wurden Wirksamkeit (VE) und Sicherheit des Impfstoffes im Lauf von 15 Monaten nach der ersten Dosis (12 Monate nach der zweiten Dosis) ausgewertet.7 Teil 2 erstreckte sich über weitere sechs Monate, während derer die Bewertung der sekundären Endpunkte der Wirksamkeit des Impfstoffes nach Serotyp, Serostatus zu Studienbeginn und Schweregrad abgeschlossen wird.7 Im letzten Teil der Studie werden Wirksamkeit und langfristige Sicherheit des Impfstoffes bewertet, indem die Teilnehmer über weitere drei Jahre überwacht werden.7

Die Studie wird an Standorten in Lateinamerika (Brasilien, Kolumbien, Panama, Dominikanische Republik und Nicaragua) und Asien (Philippinen, Thailand und Sri Lanka) durchgeführt, in denen Denguefieber endemisch ist und ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf an Denguefieberprävention besteht, da diese Krankheit dort eine der Hauptursachen für schwere Erkrankungen und Todesfälle unter Kindern ist.7 Von allen Studienteilnehmern wurden zu Studienbeginn Blutproben entnommen, um die Wirksamkeit und Sicherheit auf der Grundlage ihres Serostatus bewerten zu können. Takeda und ein mit Sachverständigen besetztes unabhängiges Datenüberwachungskommittee gewährleisten eine kontinuierliche, aktive Überwachung der Sicherheit.

Über die Phase-2-Studie DEN-204

Die Phase-2-Studie DEN-204 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie zur Prüfung der Sicherheit und Immunogenität eines Regimes mit einer Dosis oder zwei Dosen TAK-003. 1.794 gesunde Probanden in Regionen, wo Denguefieber endemisch ist (Dominikanische Republik, Panama und die Philippinen), nahmen daran teil. Die Studie wurde 2019 abgeschlossen.8 Die Teilnehmer im Alter von zwei bis 17 Jahren wurden nach dem Zufallsprinzip einer von vier Gruppen zugeteilt, von denen zwei eine einmalige Impfstoffdosis erhielten, eine Gruppe zwei Impfstoffgaben im Abstand von drei Monaten und eine ein Placebo erhielt. Nach sechs Monaten fand eine Zwischenanalyse statt.8 Der primäre Endpunkt der Zwischenanalyse war der geometrische mittlere Titer (GMT) neutralisierender Antikörper (als Indikator der Immunreaktion) gegen die vier Dengue-Virus-Serotypen (DENV-1-4) im Per-Protokoll-Subset (PPS), einer Teilnehmergruppe, bei denen keine bedeutenden Protokollverletzungen bestanden und für die gültige, vor und nach der Verabreichung entnommene Blutproben vorlagen. Die Immunogenität wurde nach einem Monat, nach drei und nach sechs Monaten ermittelt.8 Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Auftreten von schweren nachteiligen Reaktionen und virologisch bestätigtem Denguefieber im Sicherheitsdatensatz (d. h. bei allen Teilnehmern, die mindestens eine Dosis TAK-003 oder Placebo erhalten hatten), Seropositivitätsraten (Prozentsatz der Teilnehmer, die Antikörper entwickelten) und das Auftreten erwünschter oder unerwünschter Reaktionen in der Immunogenitätsuntergruppe.8

Über TAK-003

Der tetravalente bzw. vierwertige Dengue-Impfstoffkandidat von Takeda (TAK-003) basiert auf einem abgeschwächten Lebendimpfstoff gegen das Dengue-Virus vom Serotyp 2, der das genetische „Grundgerüst‟ aller vier Impfstoffviren darstellt.9 Die Daten aus klinischen Phase-1- und Phase-2-Studien mit Kindern und Jugendlichen haben gezeigt, dass TAK-003 sowohl bei seropositiven als auch seronegativen Teilnehmern eine Immunantwort gegen alle vier Dengue-Serotypen ausgelöst hat. Der Impfstoff erwies sich als allgemein sicher und gut verträglich.5,10,11,12

Über Denguefieber

Denguefieber ist die sich am schnellsten ausbreitende, durch Stechmücken übertragene Viruskrankheit und laut der Weltgesundheitsorganisation eine der zehn größten Bedrohungen der Weltgesundheit im Jahr 2019.13,14 Denguefieber wird hauptsächlich durch Mücken der Gattung Aedes aegypti und in geringerem Umfang auch durch Aedes albopictus übertragen und durch einen von vier Serotypen des Dengue-Virus verursacht, die jeweils Denguefieber oder schweres Denguefieber hervorrufen können.13 Die Prävalenz bestimmter Serotypen variiert je nach geografischen Gegebenheiten, Land, Region und Jahreszeit sowie über längere Zeiträume.13,15 Die Genesung von einer Infektion durch einen Serotyp führt zu einem lebenslangen Schutz lediglich gegenüber demselben Serotyp. Eine spätere Exposition gegenüber einem der übrigen Serotypen wird mit einem erhöhten Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs in Verbindung gebracht.13

Denguefieber kann Pandemien auslösen, und Ausbrüche werden in tropischen und subtropischen Gebieten beobachtet. In jüngster Zeit hat es auch Ausbrüche in Teilen des Festlandes der USA sowie in Europa gegeben.13,16,17 Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist jetzt von Denguefieber bedroht, das weltweit schätzungsweise 390 Millionen Infektionen und 20.000 Todesfälle pro Jahr zur Folge hat.13,18 Das Denguevirus kann Menschen aller Altersgruppen infizieren und ist in einigen Ländern Lateinamerikas und Asiens eine der Hauptursachen für schwere Erkrankungen bei Kindern.13

Takedas Engagement für Impfstoffe

Impfstoffe verhindern jedes Jahr 2 bis 3 Millionen Todesfälle und haben die Weltgesundheit verändert.19 Seit 70 Jahren stellt Takeda Impfstoffe zum Schutz der Bevölkerung Japans bereit. Heute setzt das weltweite Impfstoffgeschäft von Takeda Innovationen ein, um einige der schwierigsten Infektionskrankheiten weltweit, wie beispielsweise Denguefieber, Zikavirus und Norovirus, zu bekämpfen. Unser Team verfügt über eine überragende Erfolgsbilanz und umfassendes Know-how in der Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen sowie weltweiten Zugang zur Erweiterung einer Pipeline von Impfstoffen gegen einige der weltweit dringendsten Bedürfnisse im Gesundheitssektor. Weitere Informationen finden Sie unter www.TakedaVaccines.com.

Über Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ist ein führendes, global tätiges, wertebasiertes, forschungs- und entwicklungsorientiertes biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan, das sich für bessere Gesundheit und eine positivere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in innovative Arzneimittel übersetzt. Die Anstrengungen von Takeda im Bereich Forschung und Entwicklung konzentrieren sich auf vier Therapiegebiete: Onkologie, seltene Krankheiten, Neurowissenschaften und Gastroenterologie (GI). Wir investieren Teile unseres Forschungs- und Entwicklungsbudgets auch gezielt in Therapien mit Plasmaderivaten und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hoch innovativer Arzneimittel, die dazu beitragen, die Lebensqualität der Menschen effizient zu verbessern. Dazu eröffnen wir neue Behandlungsoptionen und nutzen unseren verbesserten, synergiebetonten Forschungsbereich und unsere gemeinsamen Fähigkeiten zur Schaffung einer robusten, auf unterschiedlichen Modalitäten basierenden Pipeline. Unsere Mitarbeiter setzen sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in etwa 80 Ländern mit unseren Partnern im Gesundheitswesen zusammen.

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com.

Quellen


1 Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in health children aged 4-16 years: a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30414-1. [E-Publikation vor dem Druck].

2 Tricou, V, Sáez-Llorens X, et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2-17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30556-0. [E-Publikation vor dem Druck].

3 Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med. 2019;381:2009-2019.

4 Biswal S. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy 4 to 16-year-old children. Präsentiert auf der 68. Jahrestagung der American Society of Tropical Medicine and Hygiene; November 2019; National Harbor, Md.

5 Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of Takeda’s tetravalent dengue vaccine: Interim results of a long-term phase 2, randomized, placebo-controlled pediatric trial in Asia and Latin America. Lancet Infect Dis. 2017;17:615-625.

6 Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Immunogenicity and safety of one versus two doses of tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 2–17 years in Asia and Latin America: 18-month interim data from a phase 2, randomised, placebo-controlled study. Lancet Infect Dis. 2017;18:P162-170.

7 ClinicalTrials.gov. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES). 2019.

8 ClinicalTrials.gov. Safety and Immunogenicity of Different Schedules of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in Healthy Participants. 2020.

9 Huang CY-H, et al. Genetic and phenotypic characterization of manufacturing seeds for tetravalent dengue vaccine (DENVax). PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2243.

10 Osorio, JE, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant live attenuated tetravalent dengue vaccine (DENVax) in flavivirus-naive healthy adults in Colombia: a randomised, placebo-controlled, phase 1 study. Lancet Infect Dis. 2014;14:P830-838..

11 Wallace D. Persistence of neutralizing antibodies one year after two doses of a candidate recombinant tetravalent dengue vaccine in subjects aged from 1.5 to 45 years. Präsentiert auf der 64. Jahrestagung der American Society of Tropical Medicine and Hygiene; Oktober 2016; Philadelphia, Pa.

12 Saez-Llorens X, et al. Phase II, double-blind, controlled trial to assess the safety and immunogenicity of different schedules of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in healthy subjects aged between 2 and <18 years and living in dengue endemic countries in Asia and Latin America. Präsentiert auf dem 5. Pan-American Dengue Research Network Meeting; April 2016; Panama City, Panama.

13 Weltgesundheitsorganisation. Informationsblatt. Dengue and Severe Dengue. April 2019. Zugriff im November 2019.

14 Weltgesundheitsorganisation. Ten threats to global health in 2019. 2019. Zugriff im November 2019.

15 Guzman MG, et al. Dengue: a continuing global threat. Nature Reviews Microbiology. 2010;8:S7-S16.

16 Knowlton K, et al. Mosquito-Borne Dengue Fever Threat Spreading in the Americas. The Natural Resources Defense Council (NRDC). 2009. Zugriff im November 2019.

17 Chan E, et al. Using web search query data to monitor dengue epidemics: a new model for neglected tropical disease surveillance. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5:e1206..

18 Centers for Disease Control and Prevention. About Dengue: What You Need to Know. Mai 2019. Zugriff im März 2020.

19 UNICEF. Vaccination and Immunization Statistics. 2019. Zugriff im November 2019.

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