US-amerikanische FDA erteilt Zulassung für Takedas ALUNBRIG® (Brigatinib) als Erstlinienbehandlung für Patienten mit seltenen und schweren Formen von Lungenkrebs

Langzeitergebnisse aus der Phase-3-Studie ALTA 1L bestätigen ALUNBRIG als überlegene Erstlinienbehandlung im Vergleich zu Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem metastasiertem NSCLC, auch bei Fällen mit Gehirnmetastasen

CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) gab heute bekannt, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) die Zulassung für ALUNBRIG (Brigatinib) erteilt hat, und zwar für erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der durch einen von der FDA anerkannten Test festgestellt wurde. Diese Zulassung erweitert die derzeitige Indikation von ALUNBRIG auf die Erstlinienbehandlung. ALUNBRIG ist ein hochwirksamer und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der auf ALK-Molekülveränderungen zielt.

„Wir sind sehr erfreut über die positiven Ergebnisse, die ALUNBRIG bei Patienten mit neuer Diagnose von ALK-positivem NSCLC gezeigt hat, insbesondere bei Patienten mit Gehirnmetastasen“, erklärt Teresa Bitetti, President, Global Oncology Business Unit, Takeda. „Takeda engagiert sich mit einem robusten klinischen Entwicklungsprogramm und laufenden Prüfungen im gesamten Umfeld der NSCLC-Behandlung für die Erforschung von Lösungen für Menschen mit verheerenden Formen von Lungenkrebs, die neue Optionen benötigen. Unseres Erachtens ist die Zulassung von ALUNBRIG ein bedeutender Schritt in die richtige Richtung und ein erheblicher Fortschritt für das Lungenkrebsportfolio von Takeda insgesamt.“

Die Zulassung basiert auf Ergebnissen aus der Phase-3-Studie ALTA 1L zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG im Vergleich zu Crizotinib bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die zuvor keine Therapie mit einem ALK-Inhibitor erhalten haben.

„Nach den Ergebnissen der Studie ALTA 1L wird Brigatinib nun der sehr kurzen Liste von Crizotinib erwiesenermaßen überlegenen Erstlinientherapien für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs hinzugefügt. Im Vergleich zu Crizotinib zeigte Brigatinib überlegene Wirksamkeit, insbesondere bei Patienten mit Gehirnmetastasen bei Studienbeginn, und – mit einer Tablette am Tag – eine geringere Anzahl von Tabletten. Dies ist ein wichtiger Aspekt ist, da die Erkrankung womöglich jahrelang unter Kontrolle gehalten werden muss“, so Dr. Ross Camidge, MD, PhD, Joyce Zeff Chair, Lung Cancer Research, University of Colorado Cancer Center. „Diese Daten belegen das Potenzial von Brigatinib als Erstlinientherapie und ich bin davon überzeugt, dass die von der FDA erteilte Zulassung der Ärzteschaft und den Patienten neue Möglichkeiten eröffnen wird.“

Nach mehr als zweijähriger Nachbeobachtung zeigten die Ergebnisse der Studie ALTA 1L, dass ALUNBRIG Crizotinib überlegen ist, denn insbesondere bei Patienten mit Gehirnmetastasen zum Studienbeginn wurde eine signifikante tumorbekämpfende Wirkung beobachtet.

  • ALUNBRIG reduzierte das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod um das Zweifache im Vergleich zu Crizotinib (PFS Hazardratio = 0,49) bei einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 24 Monaten, geprüft von einem verblindeten unabhängigen Prüfungsausschuss (BIRC), gegenüber 11 Monaten mit Crizotinib.
  • ALUNBRIG zeigte eine bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) von 74 Prozent (95 % KI: 66-81) bei ALUNBRIG und 62 Prozent (95 % KI: 53–70) bei Crizotinib, bewertet von einem BIRC.
  • ALUNBRIG zeigte eine bestätigte intrakranielle ORR von 78 Prozent (95 % KI: 52–94) bei den mit ALUNBRIG behandelten Patienten mit messbaren Gehirnmetastasen zum Studienbeginn und von 26 Prozent (95 % KI: 10–48) bei Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden.

„Wie auch viele andere Formen des Lungenkrebses ist ALK-positiver NSCLC eine komplexe und aggressive Krebsart, die neu diagnostizierte Patienten vor diverse Herausforderungen stellt, darunter auch Patienten, bei denen die Erkrankung ins Gehirn gestreut hat“, erläutert Andrea Stern Ferris, President und CEO, LUNGevity Foundation. „Diese neue Option für neu diagnostizierte Patienten ist für die ALK-positive NSCLC-Gemeinschaft eine vielversprechende Neuigkeit und ein weiterer bemerkenswerter Fortschritt bei der Behandlung von Lungenkrebs, die in den letzten zehn Jahren stark verbessert wurde.“

Über die Studie ALTA 1L

Bei der Phase-3-Studie ALTA 1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) zu ALUNBRIG bei Erwachsenen handelt es sich um eine weltweit durchgeführte, laufende, randomisierte, offene, vergleichende Multicenterstudie, in die 275 Patienten (ALUNBRIG, n=137, Crizotinib, n=138) mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC aufgenommen wurden, die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt waren. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich oral 180 mg ALUNBRIG, nach einer siebentägigen Lead-in-Phase mit einmal täglich 90 mg, oder zweimal täglich oral 250 mg Crizotinib.

Das mediane Alter war 58 Jahre im ALUNBRIG-Arm und 60 Jahre im Crizotinib-Arm. Im ALUNBRIG-Arm wiesen 29 % der Patienten Gehirnmetastasen zu Studienbeginn auf, im Vergleich zu 30 % im Crizotinib-Arm. Im ALUNBRIG-Arm waren 26 % der Patienten mit einer Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung vorbehandelt, im Vergleich zu 27 % im Crizotinib-Arm.

Der bedeutendste Wirksamkeitsmesswert war das von einem verblindeten Prüfungsausschuss (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zu weiteren Wirksamkeitsmesswerten gehörten die bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) gemäß RECIST v1.1 und die intrakranielle ORR.

Es wurden folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für ALUNBRIG mitgeteilt: Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, Hypertonie, Bradykardie, Sehstörungen, Creatinphosphokinase-Erhöhungen (CPK), erhöhte Pankreasenzyme, Hyperglykämie und embryofetale Toxizität.

In der Studie ALTA 1L traten schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei 33 % der mit ALUNBRIG behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen außer Krankheitsprogression waren Lungenentzündung (4,4 %), ILD/Pneumonitis (3,7 %), Pyrexie (2,9 %), Atemnot (2,2 %), Lungenembolie (2,2 %) und Asthenie (2,2 %). Tödlich verlaufende unerwünschte Reaktionen außer Krankheitsprogression traten bei 2,9 Prozent der Patienten auf. Dazu gehörten Lungenentzündung (1,5 %), Schlaganfall (0,7 %) und multiples Organversagen (0,7 %).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 10 %) in der Studie ALTA 1L mit ALUNBRIG waren Durchfall (53 %), Hautausschlag (40 %), Husten (35 %), Hypertonie (32 %), Müdigkeit (32 %), Übelkeit (30 %), Myalgie (28 %), Atemnot (25 %), Bauchschmerzen (24 %) und Kopfschmerzen (22 %).

Über ALUNBRIG® (Brigatinib)

ALUNBRIG ist ein hochwirksamer und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation, der auf molekulare Veränderungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) abzielen soll.

ALUNBRIG ist zurzeit in mehr als 40 Ländern zugelassen, darunter die USA, Kanada und die Europäische Union, zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem metastasiertem NSCLC, die mit Crizotinib behandelt wurden, deren NSCLC sich jedoch verschlechtert hat oder die Crizotinib nicht vertragen. ALUNBRIG ist außerdem in der EU als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC zugelassen, die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt wurden.

ALUNBRIG erhielt von der FDA die Breakthrough Therapy Designation für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind, und erhielt von der FDA die Orphan Drug Designation für die Behandlung von ALK+ NSCLC, ROS1+ und EGFR+ NSCLC.

Über den ALK-positiven NSCLC

Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses. Auf ihn entfallen etwa 85 % der geschätzten 1,8 Millionen neuen Fälle von Lungenkrebs, die laut Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr weltweit diagnostiziert werden.1,2 Genetische Studien ergaben Hinweise darauf, dass bei einer Untergruppe von NSCLC-Patienten auch chromosomale Rearrangements mit Auswirkung auf die anaplastische Lymphomkinase (ALK) eine wichtige Rolle spielen.3 Ungefähr drei bis fünf Prozent der Patienten mit metastasiertem NSCLC weisen ein Rearrangement im ALK -Gen auf.4,5,6

Takeda sieht es als seine Aufgabe an, die Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen zum NSCLC fortzusetzen, um die Lebensqualität der weltweit etwa 40.000 Patienten, bei denen jedes Jahr diese schwere und seltene Form des Lungenkrebses diagnostiziert wird, zu verbessern.7

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE ZU ALUNBRIG

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Schwere, lebensbedrohliche und tödlich verlaufende pulmonale Reaktionen im Sinne einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sind unter der Einnahme von ALUNBRIG aufgetreten. Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) trat eine ILD/Pneumonitis bei 5,1 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten auf. Die ILD/Pneumonitis trat bei 2,9 Prozent der Patienten innerhalb von 8 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG auf, Reaktionen 3. bis 4. Grades traten bei 2,2 Prozent der Patienten auf. In der Studie ALTA trat eine ILD/Pneumonitis bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe (90 mg einmal täglich) und bei 9,1 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe (180 mg einmal täglich mit einer 7-tägigen Lead-in-Phase mit 90 mg einmal täglich) auf. Unerwünschte Reaktionen im Sinne einer möglichen ILD/Pneumonitis traten früh, d.h. innerhalb von 9 Tagen nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG (medianer Beginn: 2 Tage) bei 6,4 Prozent der Patienten auf, wobei unerwünschte Reaktionen 3. und 4. Grades bei 2,7 Prozent beobachtet wurden. Patienten sind hinsichtlich des Neuauftretens oder der Verschlechterung von Atembeschwerden (z. B. Atemnot, Husten etc.) zu überwachen, insbesondere während der ersten Woche nach Einleitung der Behandlung mit ALUNBRIG. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei allen Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atembeschwerden auszusetzen und eine Abklärung hinsichtlich ILD/Pneumonitis oder anderer Ursachen der Atembeschwerden (z. B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie) muss umgehend erfolgen. Bei ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist entweder die Behandlung mit ALUNBRIG nach Erholung bis zum Ausgangszustand mit reduzierter Dosis wiederaufzunehmen oder ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen. Bei ILD/Pneumonitis 3. oder 4. Grades oder Rezidiv der ILD/Pneumonitis 1. oder 2. Grades ist ALUNBRIG dauerhaft abzusetzen.

Hypertonie: Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) wurde Hypertonie bei 32 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten beobachtet, Hypertonie 3. Grades bei 13 Prozent der Patienten. In der ALTA-Studie wurde über Hypertonie bei 11 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe, die ALUNBRIG erhielten, und 21 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Hypertonie 3. Grades trat insgesamt bei 5,9 Prozent der Patienten auf. Vor Beginn der Behandlung mit ALUNBRIG ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Während der Behandlung mit ALUNBRIG ist der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal im Monat zu überwachen. Beim Auftreten einer Hypertonie 3. Grades trotz optimaler antihypertensiver Therapie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Bei Normalisierung des Blutdrucks oder Verbesserung auf Schweregrad 1 ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben Dosis wieder aufzunehmen. Bei Hypertonie 4. Grades oder Wiederauftreten einer Hypertonie 3. Grades ist das dauerhafte Absetzen der Behandlung mit ALUNBRIG zu erwägen. Bei Verabreichung von ALUNBRIG in Kombination mit Antihypertensiva, die eine Bradykardie verursachen, ist Vorsicht angezeigt.

Bradykardie: Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) traten Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute (bpm) bei 8,1 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten auf. Bradykardie 3. Grades trat bei einem Patienten (0,7 %) auf. In der ALTA-Studie fanden sich Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute bei 5,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 7,6 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Bradykardie 2. Grades trat bei einem (0,9 %) Patienten in der 90-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind Herzfrequenz und Blutdruck zu überwachen. Lässt sich die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschiger zu überwachen. Bei symptomatischer Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wenn eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst wurde, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen; andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Bei lebensbedrohlicher Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.

Sehstörungen: Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) wurden unerwünschte Reaktionen 1. oder 2. Grades, die zu Sehstörungen wie Verschwommensehen, Photophobie, Photopsie und verminderte Sehschärfe führten, bei 7,4 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. In der ALTA-Studie wurden unerwünschte Reaktionen, die zu Sehstörungen wie Verschwommensehen, Doppeltsehen und herabgesetzte Sehschärfe führen, bei 7,3 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und 10 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe berichtet. Ein Makulaödem 3. Grades und Katarakt traten bei jeweils einem Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Patienten sind darauf hinzuweisen, Sehbeschwerden zu berichten. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden 2. oder höheren Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und ein augenärztliches Konsil einzuholen. Nach dem Abklingen von Sehstörungen 2. oder 3. Grades auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Auftreten von Sehstörungen 4. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG dauerhaft abzubrechen.

Creatinphosphokinase (CPK)-Erhöhung: Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) traten Creatinphosphokinase (CPK)-Erhöhungen bei 81 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades lag bei 24 Prozent. Bei 15 Prozent der Patienten wurde die Dosis aufgrund erhöhter CPK-Werte reduziert. In der ALTA-Studie trat bei 27 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 48 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe eine Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK) auf. Die Inzidenz einer CPK-Erhöhung 3. oder 4. Grades betrug 2,8 Prozent in der 90-mg-Gruppe und 12 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Eine Dosisreduktion aufgrund einer CPK-Erhöhung erfolgte bei 1,8 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 4,5 Prozent in der 90→180-mg-Gruppe. Patienten sind darauf hinzuweisen, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Während der ALUNBRIG-Behandlung ist der CPK-Spiegel zu überwachen. Bei CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades mit Muskelschmerzen oder -schwäche 2. Grades ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen. Nach der Normalisierung oder Verbesserung der CPK-Erhöhung auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Erhöhung der Pankreasenzyme: Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) trat eine Erhöhung der Amylasewerte bei 52 Prozent der Patienten und eine Amylase-Erhöhung 3. oder 4. Grades bei 6,8 Prozent der Patienten auf. Erhöhte Lipasewerte traten bei 59 Prozent der Patienten und Erhöhungen der Lipasewerte 3. oder 4. Grades bei 17 Prozent der Patienten auf. In der ALTA-Studie fand sich eine Amylase-Erhöhung bei 27 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 39 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen traten bei 21 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und 45 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades fanden sich bei 3,7 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 2,7 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe. Lipase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 4,6 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 5,5 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Während der Behandlung mit ALUNBRIG sind die Lipase- und Amylase-Werte zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei Pankreasenzymerhöhung 3. oder 4. Grades auszusetzen. Nach der Normalisierung oder Verbesserung auf Grad 1 oder Ausgangswert ist die Behandlung mit ALUNBRIG mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Hyperglykämie: Im ALUNBRIG-Arm der Studie ALTA 1L (180 mg einmal täglich) trat bei 56 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten eine neue oder verschlimmerte Hyperglykämie auf. Hyperglykämie 3. Grades, bestimmt durch Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwertes im Serum, trat bei 7,5 Prozent der Patienten auf. In der ALTA-Studie wurde bei 43 Prozent der Patienten, die ALUNBRIG erhielten, das Neuauftreten oder eine Verschlechterung einer Hyperglykämie beobachtet. Eine Hyperglykämie 3. Grades, bestimmt durch Laboruntersuchung des Nüchtern-Blutzuckerwertes im Serum, trat bei 3,7 Prozent der Patienten auf. Bei 2 von 20 (10 %) Patienten mit Diabetes oder Glukoseintoleranz bei Studienbeginn musste eine Insulinbehandlung unter der ALUNBRIG-Behandlung eingeleitet werden. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Bei Bedarf ist eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Medikamenten einzuleiten oder zu optimieren. Wenn trotz optimaler Therapie keine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht werden kann, ist die ALUNBRIG-Behandlung auszusetzen, bis eine ausreichende Kontrolle von Hyperglykämien erreicht ist. Eine Reduktion der ALUNBRIG-Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von ALUNBRIG ist in diesen Fällen zu erwägen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

In der Studie ALTA 1L traten schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei 33 Prozent der mit ALUNBRIG behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen außer Krankheitsprogression waren Lungenentzündung (4,4 %), ILD/Pneumonitis (3,7 %), Pyrexie (2,9 %), Atemnot (2,2 %), Lungenembolie (2,2 %) und Asthenie (2,2 %). Tödlich verlaufende unerwünschte Reaktionen außer Krankheitsprogression traten bei 2,9 Prozent der Patienten auf. Dazu gehörten Lungenentzündung (1,5 %), Schlaganfall (0,7 %) und multiples Organversagen (0,7 %).

In der ALTA-Studie traten schwere unerwünschte Reaktionen bei 38 Prozent der Patienten in der 90-mg-Gruppe und bei 40 Prozent der Patienten in der 90→180-mg-Gruppe auf. Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen waren Pneumonie (5,5 % gesamt, 3,7 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe) und ILD/Pneumonitis (4,6 % gesamt, 1,8 % in der 90-mg-Gruppe und 7,3 % in der 90→180-mg-Gruppe). Tödlich verlaufende unerwünschte Reaktionen traten bei 3,7 Prozent der Patienten auf und umfassten Pneumonie (2 Patienten), plötzlicher Tod, Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Lungenembolie, bakterielle Meningitis und Urosepsis (jeweils 1 Patient).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 25 %) bei ALUNBRIG waren Durchfall (49 %), Müdigkeit (39 %), Übelkeit (39 %), Hautausschlag (38 %), Husten (37 %), Myalgie (34 %), Kopfschmerzen (31 %), Hypertonie (31 %), Erbrechen (27 %) und Atemnot (26 %).

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Auf Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu verzichten, da diese auch zu einem Anstieg des Brigatinib-Plasmaspiegels führen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unvermeidlich ist, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, sollte die Dosis von ALUNBRIG erhöht werden.

CYP3A-Substrate: Die gemeinsame Verabreichung von ALUNBRIG mit sensitiven CYP3A-Substraten, darunter hormonelle Kontrazeptiva, kann zu herabgesetzten Spiegeln und dem Verlust der Wirksamkeit von sensitiven CYP3A-Substraten führen.

ANWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENGRUPPEN

Schwangerschaft: ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Gebärfähige Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen.

Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übertritt von Brigatinib in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Beeinflussung der Milchproduktion vor. Wegen der möglichen unerwünschten Reaktionen bei gestillten Säuglingen ist stillenden Frauen davon abzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG zu stillen.

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer:

Schwangerschaftstest: Vor der Einleitung einer ALUNBRIG-Therapie ist der Schwangerschaftsstatus der Patientin zu überprüfen.

Empfängnisverhütung: Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Infertilität: ALUNBRIG kann die Fertilität bei Männern herabsetzen.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei pädiatrischen Patienten wurden bisher nicht festgestellt.

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