– Zilebesiran erreichte den primären Endpunkt mit einer placebobereinigten Senkung des mittleren systolischen 24-Stunden-Blutdrucks um bis zu 16,7 mmHg nach dreimonatiger Behandlungsdauer –
– Studie erreichte wichtige sekundäre Endpunkte, die eine durchgängige und anhaltende Senkung des systolischen Blutdrucks und eine dauerhafte Kontrolle des tonischen Blutdrucks bis Monat 6 zeigten –
– Daten unterstützen vierteljährliche oder halbjährliche Dosierung –
– Zilebesiran zeigte ein vielversprechendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie –
CAMBRIDGE, Massachusetts–(BUSINESS WIRE)–Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen auf dem Gebiet der RNAi-Therapeutika, gab heute positive Ergebnisse der Phase-2-Studie KARDIA-1 zu Zilebesiran bekannt. Zilebesiran ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf das in der Leber exprimierte Angiotensinogen (AGT) abzielt und für die Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck und hohem kardiovaskulärem Risiko entwickelt wird. Die Studienergebnisse wurden im Rahmen Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) vorgestellt, die vom 11. bis 13. November 2023 in Philadelphia, Pennsylvania, stattfinden. Das Unternehmen hatte bereits im September 2023 positive Topline-Ergebnisse der KARDIA-1-Studie veröffentlicht.
Die KARDIA-1-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, wobei Einzeldosen von Zilebesiran bei allen Dosierungen eine klinisch signifikante Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks über 24 Stunden, gemessen durch ambulante Blutdruckmessung (ABPM), im dritten Monat zeigten. Dabei erreichten die Dosierungen 150 mg, 300 mg und 600 mg eine placebobereinigte Senkung von 14,1 mmHg, 16,7 mmHg bzw. 15,7 mmHg (alle p-Werte kleiner als 0,0001). In der Studie wurden auch wichtige sekundäre Endpunkte bei allen Dosierungen erreicht, einschließlich des Nachweises einer dauerhaften Wirksamkeit bis zu 6 Monaten. In den Dosierungen 150 mg Q6M, 300 mg Q6M, 300 mg Q3M und 600 mg Q6M zeigte Zilebesiran eine placebobereinigte Senkung des mittels ABPM gemessenen mittleren systolischen Blutdrucks über 24 Stunden um 11,1 mmHg, 14,5 mmHg, 14,1 mmHg bzw. 14,2 mmHg im Monat 6 (alle p-Werte kleiner als 0,0001). Zilebesiran zeigte ein vielversprechendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das nach Ansicht des Unternehmens die weitere Entwicklung unterstützt.
„Die Ergebnisse der KARDIA-1-Studie sind beeindruckend und zeigen, dass Zilebesiran bei einer Vielzahl von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck eine klinisch signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks und eine Kontrolle des tonischen Blutdrucks erreichen kann, wenn es subkutan mit vierteljährlicher oder halbjährlicher Dosierung verabreicht wird“, sagte Professor Dr. George L. Bakris, Spezialist für Bluthochdruck und Direktor des American Heart Association Comprehensive Hypertension Center an der University of Chicago Medicine. „Ich bin weiterhin zuversichtlich und optimistisch, dass Zilebesiran das Potenzial hat, nicht nur eine neuartige Behandlung für Bluthochdruck zu werden, sondern auch eine transformative Therapie zur Senkung des kardiovaskulären und renalen Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck darstellt – ein Bereich, in dem neue und innovative Therapien dringend benötigt werden.“
Ergebnisse der KARDIA-1 Studie
Die Phase-2-Studie KARDIA-1 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische globale Dosisfindungsstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Zilebesiran als Monotherapie bei Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck.
An der Studie nahmen 394 Erwachsene teil, die eine breit gefächerte Patientenpopulation repräsentierten, von denen mehr als 40 % weiblich und fast 25 % von schwarzer Hautfarbe waren, und die an unbehandeltem Bluthochdruck litten oder eine stabile Therapie mit einem oder mehreren blutdrucksenkenden Medikamenten erhielten. Alle Patienten, die zuvor blutdrucksenkende Medikamente einnahmen, absolvierten vor der Randomisierung eine mindestens zwei- bis vierwöchige Entwöhnungsphase. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine von fünf Behandlungsgruppen eingeteilt: 150 mg Zilebesiran einmal alle sechs Monate (Q6M); 300 mg Zilebesiran Q6M; 300 mg Zilebesiran einmal alle drei Monate (Q3M); 600 mg Zilebesiran Q6M; oder Placebo.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des mittleren 24-Stunden-SBP (systolischer Blutdruck über 24 Stunden) im dritten Monat gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels ABPM. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten dieser Studie gehören zusätzliche Messungen der Blutdrucksenkung im dritten und sechsten Monat sowie der Anteil der Patienten, die im sechsten Monat die Kriterien für das Ansprechen auf die Behandlung erfüllen, definiert als mittlerer ambulanter 24-Stunden-SBP <130 mmHg und/oder Senkung ≥20 mmHg ohne zusätzliche blutdrucksenkende Medikamente.
Nach sechs Monaten erreichte die Studie ihren primären Endpunkt und alle wichtigen sekundären Endpunkte. Die heute vorgestellten placebobereinigten Studienergebnisse lauten wie folgt:
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Wichtige Endpunkte |
150 mg Q6M |
300 mg Q6M |
300 mg Q3M |
600 mg Q6M |
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Primärer Endpunkt |
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Veränderung des mittleren ambulanten 24-Stunden-SBP von Baseline bis Monat 3
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-14,1 mmHg |
-16,7 mmHg
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-15,7 mmHg |
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Wichtige sekundäre Endpunkte |
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Veränderung des mittleren ambulanten 24-Stunden-SBP von Baseline bis Monat 6
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-11,1 mmHg |
-14,5 mmHg |
-14,1 mmHg |
-14,2 mmHg |
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Veränderung des SBP in der Arztpraxis von Baseline bis Monat 3
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-9,6 mmHg |
-12,0 mmHg |
-9,1 mmHg |
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Veränderung des SBP in der Arztpraxis von Baseline bis Monat 6
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-7,5 mmHg |
-10,5 mmHg |
-12,1 mmHg |
-10,2 mmHg |
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* 300 mg Q6M- und Q3M-Gruppen wurden für die Endpunkte des Monats 3 zusammengefasst |
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- Die Senkung des mittleren 24-Stunden-Blutdrucks, gemessen mit ABPM, wurde über den gesamten Tageszyklus aufrechterhalten, wobei der stündliche, tageszeitliche und nächtliche Blutdruck bei allen Zilebesiran-Therapien im Vergleich zu Placebo bis zum sechsten Monat konstant niedriger war.
Zilebesiran zeigte bis Monat 6 ein vielversprechendes Sicherheitsprofil. 6,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und 3,6 % der Patienten in den Zilebesiran-Gruppen meldeten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Es gab einen Todesfall aufgrund eines Herz-Lungen-Stillstands bei einem mit Zilebesiran behandelten Patienten, der als nicht auf das Studienmedikament zurückzuführen galt. Zu den medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen (Adverse Events, AE), die bei mehr als 5 % der Patienten in einer der Zilebesiran-Gruppen auftraten, gehörten Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reaction, ISR) bei 6,3 % der Patienten und Hyperkaliämie bei 5,3 % der Patienten. Keine medikamentenbedingten AE wurden als schwerwiegend (serious) oder intensiv (severe) eingestuft. ISR und Hyperkaliämie waren meist leicht und vorübergehend. Keines der Hyperkaliämie-Ereignisse wurde mit einer akuten Nierenschädigung in Verbindung gebracht oder führte zum Absetzen des Medikaments aus der Studie. Bei vier Patienten traten medikamentenbedingte AE auf, die den Prüfarzt veranlassten, Zilebesiran abzusetzen. Zu diesen AE gehörten orthostatische Hypotonie (n=2), Blutdruckerhöhung (n=1) und ISR (n=1). Hypotonie-AE waren leicht oder mittelschwer, nicht schwerwiegend und vorübergehend. Ein einziges Ereignis in der Zilebesiran Q3M-Gruppe mit 300 mg wurde mit normaler Kochsalzlösung behandelt. Klinisch relevante AE wie akutes Nierenversagen, hepatische AE, Hypotonie und Hyperkaliämie wurden bei 1,3 %, 3,0 %, 4,3 % bzw. 6,3 % der Patienten unter Zilebesiran und bei 0 %, 1,3 %, 1,3 % bzw. 2,7 % der Patienten unter Placebo gemeldet.
„Die gesamten Daten, die auf den Scientific Sessions der American Heart Association vorgestellt wurden, stimmen uns zuversichtlich, dass Zilebesiran ein differenziertes Profil aufweist und in der Lage ist, die Behandlungslandschaft für Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, die ein hohes Risiko für künftige kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, zu verändern“, sagte Dr. Simon Fox, Vice President, Zilebesiran Program Lead bei Alnylam. „Wir freuen uns darauf, Anfang 2024 die ersten Ergebnisse der Phase-2-Studie KARDIA-2 vorzustellen, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Zilebesiran in Kombination mit einem weiteren blutdrucksenkenden Medikament bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersuchen soll.“
Die auf der AHA vorgestellten Ergebnisse der Phase-2-Studie KARDIA-1 finden Sie auf der Website des Unternehmens unter der Rubrik Capella.
Über Zilebesiran
Zilebesiran ist ein subkutan verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das auf Angiotensinogen (AGT) abzielt und sich in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Bluthochdruck in Patientenpopulationen mit hohem ungedecktem Bedarf befindet. AGT ist die am weitesten vorgelagerte Stufe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – einer Kaskade, die nachweislich eine Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks spielt und deren Hemmung nachweislich blutdrucksenkende Wirkung hat. Zilebesiran hemmt die AGT-Synthese in der Leber, was möglicherweise zu einer dauerhaften Verringerung des AGT-Proteins und letztlich des vasokonstriktorischen Angiotensin (Ang) II führt. Zilebesiran nutzt Alnylams Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) GalNAc-Konjugat-Technologie, die eine seltene subkutane Dosierung mit erhöhter Selektivität ermöglicht und das Potenzial hat, eine tonische Blutdruckkontrolle zu erreichen, die eine durchgängige und dauerhafte Blutdrucksenkung über einen Zeitraum von 24 Stunden zeigt, die bis zu sechs Monate nach einer Einzeldosis von Zilebesiran anhält. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilebesiran wurde von der FDA, der EMA oder einer anderen Gesundheitsbehörde noch nicht bestätigt oder geprüft. Zilebesiran wird von Alnylam und Roche gemeinsam entwickelt und vermarktet.
Über Bluthochdruck
Unkontrollierter Bluthochdruck (Hypertonie) ist ein chronisch erhöhter Blutdruck (Blood Pressure, BP), der in den ACC/AHA-Leitlinien 2017 als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥130 mmHg und diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥80 mmHg definiert ist. Weltweit leben mehr als eine Milliarde Menschen mit Bluthochdruck.i Etwa jeder dritte Erwachsene weltweit leidet an Bluthochdruck, wobei bis zu 80 % der Betroffenen trotz der Verfügbarkeit mehrerer Klassen von oralen Antihypertensiva unkontrolliert bleiben. Trotz der Verfügbarkeit blutdrucksenkender Medikamente besteht nach wie vor ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf, vor allem angesichts der schlechten Therapietreue bei oralen Medikamenten zur täglichen Einnahme, was zu einer uneinheitlichen Blutdruckkontrolle und einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und vorzeitigen Tod führt.ii Ein hoher ungedeckter Bedarf existiert insbesondere in Bereichen, in denen neuartige Ansätze zur Behandlung von Bluthochdruck zusätzliche Entwicklungsanstrengungen erfordern. Dazu gehören Patienten mit unzureichender Therapietreue und Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
Über RNAi
RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess zur Stummschaltung von Genen („Gene Silencing“), die derzeit einen der vielversprechendsten und am schnellsten voranschreitenden Grenzbereiche in Biologie und Arzneimittelentwicklung darstellt. Begrüßt wurde ihre Entdeckung als „bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt“. Im Jahr 2006 wurde er mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewürdigt. Durch Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi in unseren Zellen ist eine bedeutende neue Klasse von Medikamenten entstanden, die als RNAi-Therapeutika bekannt sind. Kleine eingreifende RNA (small interfering RNA, siRNA), die Moleküle, die die RNAi vermitteln und Bestandteil der therapeutischen RNAi-Plattform von Alnylam sind, funktionieren auf einer den heutigen Medikamenten vorgelagerten Ebene durch wirksame Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) – Vorläufer der Gene, die die krankheitsauslösenden Proteine kodieren – und verhindern auf diese Weise deren Bildung. Es handelt sich hier um einen bahnbrechenden Ansatz mit dem Potenzial, die Versorgung von Patienten mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu verändern.
Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam Pharmaceuticals (Nasdaq: ALNY) nimmt eine Führungsrolle bei der Übertragung der RNA-Interferenz (RNAi) auf eine ganze Klasse neuer innovativer Medikamente ein, die das Potenzial haben, das Leben von Menschen zu verbessern, die an seltenen und prävalenten Erkrankungen mit ungedecktem medizinischem Bedarf leiden. Basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, repräsentieren RNAi-Therapeutika einen starken, klinisch validierten Ansatz, der richtungweisende Therapeutika hervorbringt. Seit seiner Gründung im Jahr 2002 führt Alnylam die RNAi-Revolution mit der Umsetzung einer kühnen Vision, die von der Wissenschaft gebotenen Möglichkeiten Realität werden zu lassen. Zu den kommerziellen therapeutischen RNAi-Produkten von Alnylam gehören ® (Patisiran), AMVUTTRA® (Vutrisiran), GIVLAARI® (Givosiran), OXLUMO® (Lumasiran) und Leqvio® (Inclisiran), das durch das Alnylam-Partnerunternehmen Novartis entwickelt und kommerzialisiert wird. Alnylam verfügt über eine umfangreiche Pipeline von Prüfpräparaten, darunter mehrere Produktkandidaten in der späten Entwicklungsphase. Alnylam nutzt seine Strategie „Alnylam P5x25“, um transformative Arzneimittel für seltene und für verbreitete Krankheiten zu entwickeln, die Patienten weltweit zugutekommen. Alnylam hat seinen Hauptsitz in Cambridge, US-Bundesstaat Massachusetts. Weitere Informationen über unsere Belegschaft, Wissenschaft und Pipeline finden Sie unter www.alnylam.com. Folgen Sie uns auf X (ehemals Twitter) unter @Alnylam sowie auf LinkedIn, Facebook oder Instagram.
Hinweis von Alnylam zu zukunftsgerichteten Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne von Abschnitt 27A des Securities Act von 1933 und Abschnitt 21E des Securities Exchange Act von 1934. Alle Aussagen, die sich nicht auf historische Fakten beziehen und die Erwartungen, Überzeugungen, Ziele, Pläne oder Aussichten von Alnylam betreffen, darunter insbesondere die Ansichten von Alnylam in Bezug auf die Ergebnisse der Phase-2-Dosierungsstudie KARDIA-1 mit Zilebesiran, die Ansichten von Alnylam in Bezug auf die potenzielle Rolle von Zilebesiran als neuartiger, subkutan verabreichter Ansatz zur Stummschaltung von Genen bei Bluthochdruck, die Ansichten von Alnylam, dass Zilebesiran das Potenzial besitzt, eine wirksame und hochdifferenzierte Behandlung zu sein, die Ambition von Alnylam, ein führendes Biotechnologieunternehmen zu werden, und der geplanten Umsetzung seiner Strategie „ Alnylam P5x25“, sollten als zukunftsgerichtete Aussagen betrachtet werden. Die tatsächlichen Ergebnisse und Zukunftspläne können aufgrund verschiedener wichtiger Risiken, Ungewissheiten und anderer Faktoren erheblich von denen abweichen, die in diesen zukunftsgerichteten Aussagen zum Ausdruck kommen, wie z. B.: die direkten oder indirekten Auswirkungen der weltweiten COVID-19-Pandemie oder einer künftigen Pandemie auf das Geschäft, die Betriebsergebnisse und die Finanzlage von Alnylam; die Fähigkeit von Alnylam, seine Strategie „Alnylam P5x25“ erfolgreich umzusetzen; die Fähigkeit von Alnylam, neuartige Arzneimittelkandidaten und Verabreichungsansätze zu entdecken und zu entwickeln und die Wirksamkeit und Sicherheit seiner Produktkandidaten erfolgreich nachzuweisen; die präklinischen und klinischen Ergebnisse für die Produktkandidaten von Alnylam, einschließlich Vutrisiran; Maßnahmen oder Bescheide von Zulassungsbehörden und die Fähigkeit von Alnylam, die Zulassung für seine Produktkandidaten, einschließlich Vutrisiran, zu erhalten und aufrechtzuerhalten, sowie eine günstige Preisgestaltung und Kostenübernahme; die erfolgreiche Markteinführung, Vermarktung und der Vertrieb der zugelassenen Produkten von Alnylam weltweit; Verzögerungen, Unterbrechungen oder Ausfälle bei der Herstellung und Lieferung von Alnylams Produktkandidaten oder den vermarkteten Produkten; Verzögerungen oder Unterbrechungen bei der Bereitstellung von Ressourcen, die für die Weiterentwicklung der Forschungs- und Entwicklungsprogramme von Alnylam benötigt werden, einschließlich solcher, die sich aus jüngsten Störungen in der Lieferung nichtmenschlicher Primaten ergeben; Erteilung, Aufrechterhaltung und Schutz von Rechten an geistigem Eigentum; die Fähigkeit von Alnylam, die Indikation für AMVUTTRA in Zukunft erfolgreich zu erweitern; die Fähigkeit von Alnylam, sein Wachstum und seine Betriebsaufwendungen durch disziplinierte Investitionen in den Geschäftsbetrieb zu handhaben und seine Fähigkeit, in Zukunft ein selbsttragendes Finanzprofil ohne die Notwendigkeit einer künftigen Eigenkapitalfinanzierung zu erreichen; die Fähigkeit von Alnylam, strategische Geschäftskooperationen aufrechtzuerhalten; die Abhängigkeit von Alnylam von Dritten bei Entwicklung, Herstellung und Vertrieb bestimmter Produkte, einschließlich Roche, Novartis, Sanofi, Regeneron und Vir; der Ausgang von Rechtsstreitigkeiten; die potenziellen Auswirkungen einer laufenden staatlichen Untersuchung und das Risiko künftiger staatlicher Untersuchungen; unerwartete Ausgaben; sowie die Risiken, die ausführlicher im Abschnitt „Risk Factors“ dargelegt wurden, der zusammen mit dem Jahresbericht 2022 von Alnylam auf Formblatt 10-K, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde (SEC) eingereicht wurde, und die von Zeit zu Zeit in den nachfolgenden Quartalsberichten auf Formblatt 10-Q und in anderen bei der SEC eingereichten Unterlagen aktualisiert werden. Alle zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln nur die am Tag der Veröffentlichung geltenden Einschätzungen von Alnylam wider und gelten nicht für einen späteren Zeitpunkt als das Datum der Veröffentlichung dieser Pressemitteilung. Außerhalb des gesetzlich vorgegebenen Rahmens lehnt Alnylam ausdrücklich jegliche Verpflichtung zur Aktualisierung von zukunftsgerichteten Aussagen ab.
i Hypertension. Weltgesundheitsorganisation. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension. Veröffentlicht im September 2019. Letzter Zugriff im November 2021.
ii Carey, R. M., Muntner, P., Bosworth, H. B., & Whelton, P. K. (2018). Prevention and Control of Hypertension: JACC Health Promotion Series. Journal of the American College of Cardiology, 72(11), 1278–1293.
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