– Dosisabhängige Senkung des Serum-Angiotensinogens und des ambulanten 24-Stunden-Blutdrucks über sechs Monate nach einmaliger Verabreichung von Zilebesiran –
– Akzeptables Sicherheitsprofil unterstützt die weitere Entwicklung –
CAMBRIDGE, Massachusetts, USA–(BUSINESS WIRE)–Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen bei RNAi-Therapeutika, teilte heute mit, dass die Ergebnisse seiner Phase-1-Studie zu Zilebesiran, einem RNAi-Therapeutikum, das auf das in der Leber exprimierte Angiotensinogen (AGT) abzielt und für die Behandlung von Bluthochdruck entwickelt wird, im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden. Das vollständige Manuskript trägt den Titel „Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension“ und wird in der Ausgabe des NEJM vom 20. Juli 2023 erscheinen. Wie die in der Fachpublikation veröffentlichten Daten zeigen, bewirkte Zilebesiran in der Phase-1-Studie im Vergleich zu Placebo eine dosisabhängige Senkung des Serum-AGT und erreichte eine tonische Blutdruckkontrolle mit konstanter und dauerhaften Blutdrucksenkung über einen Zeitraum von 24 Stunden, die nach einer Einzeldosis von ≥200 mg Zilebesiran bis zu sechs Monate anhielt. Zudem wies Zilebesiran ein akzeptables Sicherheitsprofil auf, das die Fortsetzung der klinischen Entwicklung unterstützt. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren leichte, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle.
„Bluthochdruck ist weltweit die Hauptursache für vorzeitigen Tod, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und chronische Nierenerkrankungen, und die globale Prävalenz nimmt parallel zur Bevölkerungsalterung und zu säkularen Trends bei Risikofaktoren wie Übergewicht, Bewegungsmangel und ungesunder Ernährung kontinuierlich zu. Obwohl wirksame blutdrucksenkende Behandlungsoptionen verfügbar sind, erreicht fast die Hälfte der Betroffenen die in den Leitlinien empfohlenen Blutdruckziele nicht, sodass für sie ein Restrisiko für Herzinfarkt, Schlaganfall, Fortschreiten der Nierenerkrankung und Sterblichkeit fortbesteht. Ärzte stellt die Optimierung der Behandlung von Bluthochdruck häufig vor Herausforderungen, da die verschriebene medikamentöse Therapie nur unzureichend eingehalten wird und der Blutdruck zwischen den Arztbesuchen und über den 24-Stunden-Zyklus hinweg erheblichen Schwankungen unterliegt“, so Dr. Akshay Desai, Hauptautor des Manuskripts und Direktor des Programms für Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz der Sektion für fortgeschrittene Herzerkrankungen, die zur kardiovaskulären Abteilung am Brigham and Women’s Hospital gehört. „In diesem Zusammenhang sind die Daten, die wir im NEJM veröffentlicht haben, sehr vielversprechend und deuten auf eine potenzielle Rolle von Zilebesiran bei der Behandlung von Bluthochdruck durch einen neuartigen, subkutan verabreichten Ansatz zum Stummschalten von Genen hin. Dieser neuartige Ansatz kann eine dauerhafte, tonische Blutdruckkontrolle mit seltenen Verabreichungen in der Arztpraxis und einem günstigen Sicherheitsprofil ermöglichen. Künftige klinische Studien werden zusätzliche Erkenntnisse über das Potenzial dieses Ansatzes zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei der wachsenden Zahl von Patienten mit Bluthochdruck liefern.“
„Die im NEJM veröffentlichten Daten deuten darauf hin, dass Zilebesiran eine wirksame und hochdifferenzierte Behandlungsoption sein könnte, durch die Menschen mit Bluthochdruck eine langfristige Blutdruckkontrolle erreichen“, so Simon Fox, Ph.D., Vice President, Zilebesiran Program Lead bei Alnylam. „Zu diesem Zweck untersuchen wir derzeit die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilebesiran in unserem klinischen Phase-2-Programm KARDIA entweder als Monotherapie (KARDIA-1) oder in Kombination mit einem Standardmedikament gegen Bluthochdruck (KARDIA-2). Wir erwarten, Mitte bzw. Ende 2023 über die Ergebnisse dieser Programme berichten zu können.“
Zusammenfassung der veröffentlichten Ergebnisse
Die Studie wurde an 107* Patienten (Zilebesiran, N=80; Placebo, N=32) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie durchgeführt. In Teil A wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um einzelne aufsteigende subkutane Dosen von Zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 oder 800 mg) oder Placebo zu erhalten. In Teil B der Studie wurden die Auswirkungen von Zilebesiran (800 mg) auf den Blutdruck bei salzarmer und salzreicher Ernährung untersucht, und in Teil E wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Zilebesiran (800 mg) mit Irbesartan (einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker) untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie war die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (AEs). Bei 58 Patienten, die Zilebesiran erhielten (72 Prozent), und 28, die Placebo erhielten (88 Prozent), wurden AEs beobachtet. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren leichte, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle, die bei fünf Patienten (6 Prozent) auftraten, die Zilebesiran erhielten. Es wurden keine Fälle von Hypotonie, Hyperkaliämie oder einer Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet, die ein Eingreifen erfordert hätten. Zu den sekundären und explorativen Endpunkten zählten die Veränderung des Serum-AGT gegenüber dem Ausgangswert, die Pharmakokinetik und die Veränderung des Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert. In Teil A führte Zilebesiran im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Senkung des Serum-AGT , die bis zu sechs Monate lang anhielt. Einzeldosen von Zilebesiran (≥200 mg) bewirkten in Woche 8 eine Senkung des systolischen (>10 mm Hg) und diastolischen (>5 mm Hg) Blutdrucks, die über den gesamten Tageszyklus konstant blieb und bis zu sechs Monate anhielt. Bei der 800-mg-Dosis führte die Behandlung mit Zilebesiran zu einer mittleren (± Standardfehler) Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 22,5 ± 5,1 mm Hg bzw. 10,8 ± 2,7 mm Hg in Monat 6. In Teil B und Teil E der Studie konnten die Veränderungen des Blutdrucks nach der Behandlung mit Zilebesiran durch eine hohe Kochsalzzufuhr abgeschwächt und durch die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan verstärkt werden.
*Fünf Patienten, die in Teil A der Studie Placebo erhalten hatten, wurden erneut in Teil E der Studie aufgenommen und wechselten somit von Placebo zu Zilebesiran.
Über Zilebesiran
Zilebesiran ist ein subkutan verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das auf Angiotensinogen (AGT) abzielt und sich in Phase 2 der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Bluthochdruck in Patientenpopulationen mit hohem ungedecktem Bedarf befindet. AGT ist die am weitesten vorgelagerte Stufe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – einer Kaskade, die eine nachgewiesene Funktion bei der Regulierung des Blutdrucks (BP) hat und dessen Hemmung gut dokumentierte antihypertensive Wirkungen aufweist. Zilebesiran hemmt die AGT-Synthese in der Leber, was möglicherweise zu einer dauerhaften Verringerung des AGT-Proteins und letztlich des vasokonstriktorischen Angiotensin (Ang) II führt. Zilebesiran verwendet die Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) GalNAc-Konjugat-Technologie, die eine subkutane Dosierung mit erhöhter Selektivität und einem breiten therapeutischen Index ermöglicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilebesiran wurde von der FDA, EMA oder einer anderen Gesundheitsbehörde noch nicht bestätigt oder geprüft.
Über Bluthochdruck
Eine unkontrollierte Hypertonie ist ein chronisch erhöhter Blutdruck (BP), der in den ACC/AHA-Leitlinien von 2017 als systolischer Blutdruck (SBP) ≥130 mmHg und diastolischer Blutdruck (DBP) ≥80 mmHg definiert ist. Weltweit leben mehr als eine Milliarde Menschen mit Bluthochdruck.i Allein in den USA leiden etwa 47 Prozent der Erwachsenen an Bluthochdruck, und mehr als die Hälfte der Patienten, die Medikamente einnehmen, bleiben oberhalb des Zielwerts. Trotz der Verfügbarkeit blutdrucksenkender Medikamente besteht nach wie vor ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf, vor allem angesichts der geringen Therapietreue bei oralen Medikamenten zur täglichen Einnahme, die zu einer uneinheitlichen Blutdruckkontrolle und einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und vorzeitigen Tod führt.ii Ein hoher ungedeckter Bedarf existiert insbesondere in Bereichen, in denen neuartige Ansätze zur Behandlung von Bluthochdruck zusätzliche Entwicklungsanstrengungen erfordern. Dazu gehören Patienten mit unzureichender Therapietreue, schwer zu behandelndem und resistenzbedingtem Bluthochdruck sowie Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
Über RNAi
RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess zur Stummschaltung von Genen („Gene Silencing“), die derzeit einen der vielversprechendsten und am schnellsten voranschreitenden Grenzbereiche in Biologie und Arzneimittelentwicklung darstellt. Begrüßt wurde ihre Entdeckung als „bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt“. Im Jahr 2006 wurde er mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewürdigt. Durch Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi in unseren Zellen ist eine bedeutende neue Klasse von Medikamenten entstanden, die als RNAi-Therapeutika bekannt sind. Kleine eingreifende RNA (small interfering RNA, siRNA), die Moleküle, die die RNAi vermitteln und Bestandteil der therapeutischen RNAi-Plattform von Alnylam sind, funktionieren auf einer den heutigen Medikamenten vorgelagerten Ebene durch wirksame Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) – Vorläufer der Gene, die die krankheitsauslösenden Proteine kodieren – und verhindern auf diese Weise deren Bildung. Es handelt sich hier um einen bahnbrechenden Ansatz mit dem Potenzial, die Versorgung von Patienten mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu verändern.
Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam Pharmaceuticals (Nasdaq: ALNY) ist führend bei der Umsetzung der RNA-Interferenz (RNAi) in eine völlig neue Klasse innovativer Arzneimittel, die das Potenzial haben, das Leben von Menschen zu verbessern, die an seltenen und prävalenten Erkrankungen mit ungedecktem medizinischem Bedarf leiden. Basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, repräsentieren RNAi-Therapeutika einen starken, klinisch validierten Ansatz, der richtungweisende Therapeutika hervorbringt. Seit seiner Gründung im Jahr 2002 führt Alnylam die RNAi-Revolution mit der Umsetzung einer kühnen Vision, die von der Wissenschaft gebotenen Möglichkeiten Realität werden zu lassen. Zu den kommerziellen therapeutischen RNAi-Produkten von Alnylam gehören ONPATTRO® (Patisiran), AMVUTTRA® (Vutrisiran), GIVLAARI® (Givosiran), OXLUMO® (Lumasiran) und Leqvio® (Inclisiran), das durch das Alnylam-Partnerunternehmen Novartis entwickelt und kommerzialisiert wird. Alnylam verfügt über eine umfangreiche Pipeline von Prüfpräparaten, darunter mehrere Produktkandidaten in der späten Entwicklungsphase. Alnylam nutzt seine Strategie „Alnylam P5x25“, um transformative Arzneimittel für seltene und für verbreitete Krankheiten zu entwickeln, die Patienten in der ganzen Welt zugutekommen. Alnylam hat seinen Hauptsitz in Cambridge, US-Bundesstaat Massachusetts. Weitere Informationen über unsere Belegschaft, Wissenschaft und Pipeline finden Sie unter www.alnylam.com. Folgen Sie uns auf Twitter unter @Alnylam, auf LinkedIn, auf Instagram oder auf Facebook unter @AlnylamPharma.
Hinweis von Alnylam zu zukunftsgerichteten Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne von Abschnitt 27A des Securities Act von 1933 und Abschnitt 21E des Securities Exchange Act von 1934. Alle Aussagen, die sich nicht auf historische Fakten beziehen und die Erwartungen, Überzeugungen, Ziele, Pläne oder Aussichten von Alnylam betreffen, darunter insbesondere die potenzielle Rolle von Zilebesiran als neuartiger, subkutan verabreichter Ansatz zur Stummschaltung von Genen bei Bluthochdruck, die Ansichten von Alnylam, dass Zilebesiran das Potenzial besitzt, eine wirksame und hochdifferenzierte Behandlung zu sein, die Ambition von Alnylam, ein führendes Biotechnologieunternehmen zu werden, und der geplanten Umsetzung seiner Strategie „Alnylam P5x25“, der Möglichkeit, dass Alnylam neue potenzielle Kandidaten für die Arzneimittelentwicklung identifiziert und seine Forschungs- und Entwicklungsprogramme voranbringt, der Fähigkeit von Alnylam, die Zulassung für neue kommerzielle Produkte oder zusätzliche Indikationen für bestehende Produkte zu erlangen, sowie die prognostizierte kommerzielle oder finanzielle Performance von Alnylam, sollten als zukunftsgerichtete Aussagen betrachtet werden. Die tatsächlichen Ergebnisse und künftigen Pläne können maßgeblich von den Darstellungen zukunftsgerichteter Aussagen abweichen, und zwar infolge diverser bedeutender Risiken, Unwägbarkeiten und sonstiger Faktoren, darunter beispielsweise insbesondere: die direkten oder indirekten Auswirkungen der globalen COVID-19-Pandemie oder einer künftigen Pandemie auf die Geschäftstätigkeit von Alnylam, die Betriebsergebnisse, Finanzlage und die Wirksamkeit oder zeitgerechte Abwicklung der Bestrebungen von Alnylam, die Auswirkungen der Pandemie einzudämmen; die Fähigkeit von Alnylam, seine Strategie „Alnylam P5x25“ erfolgreich umzusetzen; die Fähigkeit von Alnylam, neue Arzneimittelkandidaten und Verabreichungsansätze zu entdecken und zu entwickeln und die Wirksamkeit und Sicherheit seiner Produktkandidaten erfolgreich nachzuweisen; die präklinischen und klinischen Ergebnisse der Produktkandidaten von Alnylam, einschließlich Patisiran und Vutrisiran; Maßnahmen oder Bescheide der Zulassungsbehörden und die Fähigkeit von Alnylam, die aufsichtsbehördliche Zulassung für seine Produktkandidaten, einschließlich Patisiran und Vutrisiran, zu erlangen oder aufrechtzuerhalten sowie eine günstige Preisgestaltung und Kostenübernahme; die erfolgreiche Markteinführung, Vermarktung und der Vertrieb der zugelassenen Produkte von Alnylam weltweit; Verzögerungen, Unterbrechungen oder Ausfälle in der Herstellung und Lieferung seiner Produktkandidaten oder vermarkteten Produkte; Verzögerungen oder Unterbrechungen bei der Lieferung von Ressourcen, die für die Fortführung der Forschungs- und Entwicklungsprogramme von Alnylam notwendig sind, einschließlich solcher, die sich aus jüngsten Störungen in der Lieferung nichtmenschlicher Primaten ergeben; Erteilung, Aufrechterhaltung und Schutz von Rechten an geistigem Eigentum; die Fähigkeit von Alnylam, die Indikation für ONPATTRO oder AMVUTTRA in Zukunft erfolgreich zu erweitern; die Fähigkeit von Alnylam, sein Wachstum und seine Betriebsaufwendungen durch disziplinierte Investitionen in den Geschäftsbetrieb zu handhaben und seine Fähigkeit, in Zukunft ein selbsttragendes Finanzprofil ohne die Notwendigkeit einer künftigen Eigenkapitalfinanzierung zu erreichen; die Fähigkeit von Alnylam, strategische Geschäftsallianzen aufrechtzuerhalten; die Abhängigkeit von Alnylam von Dritten bei Entwicklung, Herstellung und Vertrieb bestimmter Produkte, einschließlich Novartis, Sanofi, Regeneron und Vir; der Ausgang von Rechtsstreitigkeiten; die potenziellen Auswirkungen einer laufenden staatlichen Untersuchung und das Risiko künftiger staatlicher Untersuchungen; unerwartete Ausgaben; sowie die Risiken, die ausführlicher im Abschnitt „Risk Factors“ dargelegt wurden, der zusammen mit dem Jahresbericht 2022 von Alnylam auf Formblatt 10-K bei der Securities and Exchange Commission (SEC) eingereicht wurde, und die von Zeit zu Zeit in den Quartalsberichten von Alnylam auf Formblatt 10-Q und in anderen bei der SEC eingereichten Unterlagen aktualisiert werden. Alle zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln nur die am Tag der Veröffentlichung geltenden Einschätzungen von Alnylam wider und gelten nicht für einen späteren Zeitpunkt als das Datum der Veröffentlichung dieser Pressemitteilung. Außerhalb des gesetzlich vorgegebenen Rahmens lehnt Alnylam ausdrücklich jegliche Verpflichtung zur Aktualisierung von zukunftsgerichteten Aussagen ab.
i Hypertension. Weltgesundheitsorganisation. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension. Veröffentlicht im September 2019. Letzter Zugriff im November 2021.
ii Carey, R. M., Muntner, P., Bosworth, H. B., & Whelton, P. K. (2018). Prevention and Control of Hypertension: JACC Health Promotion Series. Journal of the American College of Cardiology, 72(11), 1278–1293. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.008
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