GRENOBLE, Frankreich–(BUSINESS WIRE)–CYTOO und Astellas Gene Therapies (AGT) sind im Jahr 2020 eine Forschungskooperation eingegangen, um den klinischen AAV-Gentherapie-Kandidaten von AGT zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) auszuwählen. Die Ergebnisse dieser Zusammenarbeit wurden auf dem zweiten Gene Therapy for Muscular Disorders Summit in Boston vorgestellt.
DMD ist eine seltene und lebensbedrohliche genetische Störung, die Kinder – etwa 1 von 3.500 bis 5.000 Jungen – und Familien betrifft. Sie wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht, die zu fortschreitender Muskeldegeneration und -schwäche führen. Im frühen Teenageralter haben die meisten Menschen mit DMD die Fähigkeit verloren, ohne Hilfestellung zu gehen, und ihre Herz- und Atemmuskulatur ist ebenfalls geschwächt. Ohne Therapie sterben Menschen mit DMD in der Regel in ihrem zweiten Lebensjahrzehnt an Kardiomyopathie und Atemversagen.
CYTOO hat mit MyoScreen™, einer in-vitro-F&E-Plattform, die die Bewertung von Therapien in primären Skelettmuskelzellen von Patienten unter physiologischen Bedingungen ermöglicht, Pionierarbeit geleistet. Die MyoScreen-Plattform ist mit den meisten AAV-basierten Gentherapien kompatibel und erleichtert die Entwicklung von quantitativen, bildbasierten Assays zur Überwachung der Aktivität und des Wirkmechanismus dieser Therapien. Im Rahmen der Zusammenarbeit zwischen AGT und CYTOO wurde die Aktivität mehrerer AAV-vermittelter Exon-Skipping-Kandidaten mithilfe eines bei CYTOO entwickelten quantitativen Zell-Profiling-Assays untersucht. Dieser Assay verwendet KI-gestützte Vergleiche von Bildern von Myotubes gesunder und kranker Spender, um Profile zu erstellen, die gesunde und kranke Zellen phänotypisch unterscheiden. Diese Profile werden dann verwendet, um einen Health-Score™ (% phänotypisch gesunder Zellen im Verhältnis zur Gesamtzahl) zu bestimmen, der die Fähigkeit der therapeutischen Kandidaten bewertet, krankheitsassoziierte Phänotypen in von Patienten stammenden Myotubes umzukehren.
Die von AGT untersuchte Exon-Skipping-Gentherapie zur Behandlung von DMD verwendet einen AAV-Vektor, der modifizierte U7 small nuclear RNAs (snRNAs) kodiert, um eine Antisense-Sequenz zu erzeugen, die die Zellen veranlassen soll, fehlerhafte oder falsch ausgerichtete Abschnitte des genetischen Codes im Dystrophin-Gen zu überspringen, mit dem Ziel, sinnvolle Mengen eines funktionellen Dystrophin-Proteins wiederherzustellen. Für die Behandlung von DMD hat dieser Ansatz das Potential, bedeutende Vorteile gegenüber Mikrodystrophin-Genersatzstrategien zu bieten, die ein stark verkürztes Protein produzieren, was das Ausmaß und die Dauer der Krankheitskorrektur einschränken kann, und auch gegenüber bestehenden Antisense-Oligonukleotid-Therapien (ASO), deren Wirksamkeit durch die schlechte Verteilung im Muskelgewebe begrenzt ist.
Luc Selig, CEO von CYTOO, sagte: „Die heute vorgestellten Daten zeigen, dass MyoScreen eine einzigartige Plattform ist, um die Funktionalität der wiederhergestellten Dystrophine in DMD-Myotubes zu demonstrieren und zu quantifizieren, die mit AAV-vermitteltem Exon-Skipping von AGT behandelt wurden.“ Und er fügte hinzu: „Wir sind der festen Überzeugung, dass die Möglichkeit, Muskeltherapien in patienteneigenen Zellen mit quantitativen und funktionellen Tests zu evaluieren, eine dringend benötigte Annäherung zwischen präklinischer Forschung und klinischen Endpunkten darstellt.“
Über CYTOO
CYTOO ist ein Biotech-Unternehmen, das sich auf die Erforschung von Muskelkrankheiten spezialisiert hat. CYTOO leistete mit MyoScreen™ Pionierarbeit, einer in-vitro-F&E-Plattform, die es ermöglicht, Muskeltherapien in primären, von Patienten stammenden Skelettmuskelzellen zu testen. Mit innovativen, bildbasierten Hochdurchsatz-Assays und quantitativen Funktionstests unterstützt MyoScreen die therapeutische Entdeckung in allen Phasen, von der Identifizierung von Targets bis hin zur Entwicklung von klinischen Wirksamkeitstests für Kandidaten. Durch F&E-Partnerschaften hat CYTOO an mehr als 50 Projekten gearbeitet, die RNA- und Gentherapien umfassen. Um CMC-bezogene Aktivitäten besser zu unterstützen, baut CYTOO eine GMP-Umgebung auf, die 2023 betriebsbereit sein wird.
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