Klinische Daten stützen sich auf Belege dafür, dass EXS-21546 ein hochwirksamer und selektiver A2AR-Antagonist mit geringer ZNS-Exposition ist
Exscientia rechnet mit dem Beginn der Phase 1b/2 bei Patienten mit Krebserkrankungen mit hoher Adenosin-Signatur in der zweiten Hälfte des Jahres 2022
Laufende translationale Forschung zur Etablierung prädiktiver Biomarker für eine gezielte Auswahl von Patienten, die am meisten von EXS-21546 profitieren
OXFORD, England–(BUSINESS WIRE)–Exscientia plc (Nasdaq: EXAI) gab heute Daten aus der Phase-1-Studie an gesunden Freiwilligen mit EXS-21546 bekannt. EXS-21546 ist ein hoch selektiver A2A-Rezeptor-Antagonist, der im Rahmen einer Zusammenarbeit zwischen Exscientia und Evotec SE (Frankfurter Wertpapierbörse: EVT, MDAX/TecDAX, ISIN: DE0005664809; Nasdaq: EVO) entwickelt wurde. Die ersten Daten aus dieser Studie mit gesunden Freiwilligen bestätigten das von Exscientia entwickelte Zielproduktprofil, einschließlich der Wirksamkeit, der hohen Rezeptorselektivität und der erwarteten geringen Exposition des Gehirns, wobei keine ZNS-Nebenwirkungen berichtet wurden. Dies unterstützt die Weiterentwicklung von EXS-21546 zu einer Phase-1b/2-Studie bei Patienten mit soliden Tumoren, die hohe Adenosin-Signaturen aufweisen.
„Die ersten Daten aus unserer Phase-1a-Studie zu EXS-21546 zeigen, dass unsere KI-basierte Plattform in der Lage ist, neuartige Moleküle zu entwickeln, die auf definierten Designzielen basieren und ein hohes Maß an Übertragbarkeit auf die Humanbiologie aufweisen. EXS-21546 ist ein Pilotprogramm aus den Anfängen unserer Plattform, und wir sind stolz darauf, dass es unsere angestrebten Ziele hinsichtlich Potenz, Selektivität und Pharmakokinetik erreicht hat“, so Dr. David Hallett, Chief Operating Officer und Leiter der Arzneimittelforschung bei Exscientia. „Eine der größten Herausforderungen bei der klinischen Entwicklung eines A2AR-Antagonisten besteht darin, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am meisten von dieser Art der immunmodulatorischen Therapie profitieren werden. Wir glauben, dass die Nutzung unserer einzigartigen Plattform für Präzisionsmedizin zur Analyse der Mikroumgebung von Patiententumoren ex vivo, einschließlich der Immunfunktion, dabei helfen wird, die richtigen Patienten für unser Medikament zu identifizieren.“
Bei der Phase-1a-Studie zu EXS-21546 handelte es sich um eine dreiteilige Dosisfindungsstudie, in der die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) einer einzelnen aufsteigenden Dosis (SAD) und mehrerer aufsteigender Dosen (MAD) von EXS-21546 untersucht wurden. An der Studie nahmen 60 gesunde männliche Probanden teil, die nach dem Zufallsprinzip auf alle drei Teile verteilt wurden. Eines der Hauptziele der Studie lautete, die optimale Anfangsdosis für EXS-21546 für die Phase-1b/2-Studie bei Krebspatienten zu ermitteln.
Die Studie zeigte, dass die beobachtete PK von EXS-21546 beim Menschen mit dem übereinstimmte, was in der präklinischen Modellierung entwickelt und vorhergesagt wurde und eine zweimal tägliche (BID) Dosis für eine kontinuierliche A2A-Rezeptor-Hemmung über ein Dosierungsintervall unterstützt.
EXS-21546 zeigte eine dosisabhängige Hemmung der CREB-Phosphorylierung in CD8-positiven Zellen, wobei das PD-Profil die Plasmaexposition widerspiegelte. Die Hemmung der Signalübertragung von A2A-Rezeptoren war über den Zeitraum der BID-Dosierung anhaltend, was eine dauerhafte Wirkung auf das Ziel belegt.
EXS-21546 war gut verträglich. Es wurden keine ZNS-Nebenwirkungen in der SAD-Gruppe bei allen Dosierungen (30 mg, 90 mg, 250 mg, 400 mg) und in der MAD-Gruppe bei 150 mg BID gemeldet. In der MAD-Phase wurde bei einem Probanden eine Laboranomalie mit erhöhter ALT und AST beobachtet, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis des Grades 3 eingestuft wurde. Dieses Ereignis wurde bei einem Probanden drei Tage nach Abschluss der 14-tägigen Behandlung beobachtet und verschwand ohne medizinische Intervention. Der Proband war während der Behandlung symptomlos und berichtete über keine unerwünschten Ereignisse während der Einnahme des Medikaments.
Auf Grundlage dieser Ergebnisse plant Exscientia für die zweite Jahreshälfte 2022 den Beginn einer Phase-1b/2-Studie mit EXS-21546 bei Patienten mit soliden Tumoren mit hoher Adenosin-Signatur. Die Phase-1b/2-Studie zielt darauf ab, höhere Dosierungen von EXS-21546 zu untersuchen.
Das Unternehmen plant, weitere Daten aus dieser Phase-1a-Studie auf zukünftigen medizinischen Konferenzen vorzustellen.
Über EXS-21546
EXS-21546, ein A2A-Rezeptor-Antagonist auf KI-Basis, wurde von Exscientia und Evotec gemeinsam erfunden und entwickelt. Exscientia entwickelte den Wirkstoff mithilfe seiner KI-gesteuerten Plattform und Evotec stellte sein biologisches und chemisches Know-how zur Verfügung.
Einige Tumore produzieren hohe Mengen an Adenosin, das A2A-Rezeptoren auf Immunzellen bindet und aktiviert, was zu einer Unterdrückung der Anti-Tumor-Aktivität des Immunsystems führt. EXS-21546 wird auf seine Fähigkeit hin untersucht, die Aktivierung des A2A-Rezeptors durch hohe Adenosinkonzentrationen zu verhindern, und damit auf sein Potenzial, die Anti-Tumor-Aktivität der Immunzellen zu fördern.
Über die EXS-21546-Studie Phase 1a
Bei der Phase-1-Studie handelte es sich um eine dreiteilige Studie an männlichen gesunden Freiwilligen zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) von EXS-21546. Teil 1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte SAD-Studie mit einer Bewertung des Nahrungsmitteleffekts, bei der 41 gesunde Freiwillige im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden (in einem Verhältnis von 6 aktiven zu 2 Placebos pro Kohorte). Teil 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte MAD-Studie über 14 Tage. Teil 2 wurde nach der Rekrutierung von 1 Kohorte (8 Probanden) abgeschlossen, die 150 mg EXS-21546 BID erhielten. Teil 3 war eine offene, randomisierte 3-Wege-Crossover-Studie, in die 11 Probanden aufgenommen wurden, um eine Kapselformulierung (nicht-nüchtern und nüchtern) im Vergleich zu einer oralen Suspensionsformulierung (nüchtern) zu untersuchen.
Über Exscientia
Exscientia ist ein Pharmatechnologieunternehmen, das sich der Entdeckung, dem Design und der Entwicklung der bestmöglichen Wirkstoffe auf die schnellste und effektivste Weise mithilfe von KI widmet. Exscientia hat die erste funktionale Plattform für Präzisions-Onkologie entwickelt, die in einer prospektiven klinischen Interventionsstudie erfolgreich Orientierungshilfe bei der Behandlungswahl und bessere Ergebnisse für die Patienten bietet. Auch bringt sie mithilfe von KI entwickelte niedermolekulare Verbindungen bis zur klinischen Entwicklung voran. Unsere Pipeline mit mehr als 30 laufenden Projekten stellt unsere Fähigkeit unter Beweis, wissenschaftliche Konzepte schnell in präzise Wirkstoffkandidaten zu überführen. Wir sind davon überzeugt, dass die beschleunigte Entwicklung wirksamerer Medikamente dazu führen wird, dass die besten Ideen der Wissenschaft schnell in die besten Medikamente für Patienten umgesetzt werden können.
Exscientia unterhält seinen Hauptsitz in Oxford (Großbritannien) und Niederlassungen in Wien (Österreich), Dundee (Großbritannien), Boston (Massachussetts, USA), Miami (Florida, USA), Cambridge (Großbritannien) und Osaka (Japan).
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